1929年，15歲少年劉昌毅，聽說紅軍擴大招軍，便跟著村裡十幾個同伴跑去參加了紅軍。
劉昌毅是湖北黃安縣人，父親是給地主家種地的貧民，家中兄弟姊妹9個，日子過得艱難，因此，劉昌毅僅僅讀了三個月書，便輟學跑去學裁縫。
參軍後的劉昌毅，因為作戰勇敢，很快便脫穎而出，不久便升任排長，此後，先後擔任紅9軍軍部交通隊指導員、紅9軍政治部政務科科長等職，到1934年時，劉昌毅已是紅9軍第27師第76團團長，此時的劉昌毅，年僅20歲。
1934年6月，四川王劉湘在三次圍攻川陝紅軍失敗後，發起第四次圍攻，集中50多個團的兵力，向萬源城南至通江城北一線進攻，當時的紅軍已經退無可退，打算堅守萬源，伺機反攻。
紅9軍和紅4軍、紅30軍都被調到萬源，劉昌毅也帶著76團投入到這場戰鬥，也是在這裡，劉昌毅第一次身負重傷。
同年7月，萬源保衛戰打響，劉昌毅在前線觀察敵情時，不幸被敵軍炮彈打中，左臂被炸斷，炸彈的一枚碎片打到劉昌毅臉上，劉昌毅大部分牙齒被打掉，失血過多，昏迷了10多個小時。
幾天後，醫院通知76團戰士，劉昌毅已經“犧牲”，悲傷的戰士們，把劉昌毅放進棺木入殮，打算下葬。
劉昌毅貧農出身，並沒有什麼家當，唯一能稱得上是遺物的，便是隨身佩戴的一把“勃朗寧”手槍，蓋棺之時，劉昌毅警衛員說：“團長最喜歡這把槍，讓他隨團長去吧！”。
結果當警衛員把手槍放在劉昌毅的手中時，劉昌毅的手指，竟然動了動，警衛員大喜：“團長還活著，團長還活著！”，眾人迅速將劉昌毅從棺材中抬出，經過救治劉昌毅奇蹟般復活。
抗日戰爭爆發後，劉昌毅先後參加林南戰役、河南戰役，並於1945年，在豫西至嵩山、伏牛山一帶，與日軍展開大小60餘次戰役，為抗日做出極大貢獻。
解放戰爭爆發後，中原軍區第一縱隊三旅旅長，1946年，中原大戰爆發前，劉昌毅再次前往前線，再次被敵軍炮彈炸傷，十多枚彈片打入劉昌毅下巴，牙齒全部脫落。
因為彈片在臉上重要區域，專家研究後難下決斷，劉昌毅便在紙上寫道：“大膽割！”。
1948年淮海戰役爆發後，劉昌毅任中原野戰軍三縱副司令員，雙堆集戰役時，劉昌毅帶領的縱隊，活捉黃維，黃維被活捉後，悄悄告訴劉昌毅：“貴部可直接打過長江去！”。
劉昌毅很詫異，問黃維為什麼，黃維答道：“能打敗我的，必能打敗江南的國軍。”。
因為戰功卓著，新中國成立後，劉昌毅先後擔任濟南軍區副司令員、，南京軍區副司令員，廣州軍區副司令員等職，1955年授銜時，劉昌毅將軍被授予中將軍銜。
1999年，劉昌毅將軍離開人世，享年86歲。
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