今天市场处于弱势震荡，医药医疗等涨幅居前，通信电子等跌幅居前，市场的做多热情不足，风险偏好趋于保守，资金的调仓换股动作很明显。明显看出来A股受美股的影响较小，并没有因为美股的暴涨暴跌而大幅波动。
从策略上来讲，我们应当转向防御，以防经济形式的恶化，主要回避出口导向型企业，以及现金流较差的企业。从2018年的行情也能看出来，贸易战对于一些企业的打击比较大，出现了很多现金流断裂以及质押平仓的问题。如果这次全世界经济持续衰退，一些高负债高质押现金流又差的企业又会面临同样的局面，必须提高警惕。最佳的防御性行业是医疗行业。
对于医疗行业某机构给出了三大方向。第一短期，建议大家去关注一季度表现比较良好的医疗器械，药店和部分药品消费品这些高性价比的成长板块。第二中期，随着一季报的出炉，4月份建议大家逢低去配置这些核心资产以及一部分业务会恢复比较快的标的，比如说像疫苗，手术产业链相关的一些植入性耗材。第三长线的话，建议大家去关注公共卫生补短板的机会。
1新冠疫苗的研发和进程
人类最终战胜疫情的方式——疫情倒逼疫苗研发企业机会隐现。
疫苗发展历史悠久，目前以蛋白/多糖疫苗和基因工程疫苗为主。从疫苗的发展史来 看，最早的牛痘疫苗发展于 18 世纪，属于减毒疫苗，随后通过毒株筛选和毒性减 弱，第一批减毒和灭活疫苗相继面世，为人类健康做出了巨大贡献。而随着生物科 学的发展和基因组学的进度，20 世纪后半叶，疫苗的研发也进入新的时代，出现了 各类多糖结合蛋白疫苗和基因工程疫苗，使疫苗接种的范围不断扩大，并提高了接 种的有效率，降低副作用。
下图：人类疫苗发展史
各类疫苗的制作工艺各不相同，各有优劣。传统的减毒、灭活类疫苗需要在获取毒 株的情况下进行试验，得到理想的弱毒株等，过程存在较大的试错性，因此短期研 发成功的可能性较低。而在当下基因测序技术成熟的情况下，在已知病毒基因组后 进行基因工程疫苗研发的成功率将大大提高，同时也存在多种研发路径可供选择， 包括重组载体疫苗、核酸疫苗、重组亚单位疫苗等。
下图：不同疫苗的平台与路径
下图：各类疫苗类型主要原理
疫苗主要成分包括抗原、佐剂、防腐剂、稳定剂、灭活剂和其他相关成分。佐剂主要起到增强抗原特异性免疫应答效果，可同时增强体液免疫和细胞免疫，目 前铝佐剂是唯一获批的人用疫苗佐剂，主要包括氢氧化铝和磷酸铝。近年来关于铝 佐剂的安全性是争议重点，有相关研究表明铝具有神经毒性，因此其安全性的临床 试验也非常重要。此外，新型佐剂的研发也是目前疫苗研发的热点，GSK 的新型佐 剂目前也在新冠疫苗研发中积极发挥作用
下图：商业化及临床相关佐剂技术佐剂
为保证有效性，疫苗通常会加入防腐剂，主要包括硫柳汞、苯酚（伤寒疫苗）、2- 苯氧乙醇（灭活脊髓灰质炎疫苗）等，而其中硫柳汞由于含贡，其安全性也受到较 大关注，目前疫苗厂商均在研发不含硫柳汞的疫苗。
此外，在疫苗制备过程中需加入适宜的稳定剂或保护剂，冻干疫苗常用乳糖、明胶、 山梨醇等，保障疫苗存储过程中的稳定性。
在制备灭活疫苗时，还需加入丙酮、甲醛、苯酚、去氧胆酸钠表面活性剂等，这些 成分通常需要在后续纯化过程中去除。
抗原根据成分可分为多糖类、脂质类和蛋白类等。多糖、脂质和核酸等抗原可引起 体液免疫反应，其主要原理为相同的单体聚合形成的多聚性抗原可同时与 B 细胞表 面抗体受体交联，从而激活 B 淋巴细胞直接诱导其产生 IgM 抗体，但无法诱导细胞 免疫反应。而蛋白类抗体则可诱导 T 细胞辅助参与免疫反应，从而产生免疫原性， 并产生记忆性淋巴细胞，保持长时间的免疫原性。
下图：体液免疫和细胞免疫原理
从免疫反应的特点来看，各类疫苗均有其不同特点。减毒疫苗由于是完整的毒株， 因此免疫反应维持时间较长，但存在的风险也较大，并且减毒毒株的获取和培养也 较为困难；灭活疫苗由于一般只引起体液免疫，因此保护性较弱，保护时间也较为 有限；重组载体疫苗的主要风险在于载体蛋白的免疫反应可能影响最终接种的有效 性；而核酸疫苗目前主要存在安全性顾虑，并未得到大规模使用
下图：核酸疫苗与传统疫苗相比的特点 类别 减毒疫苗 灭活疫苗
从美国疫苗研发历程来看，疫苗的整体研发时间正不断缩短，但本次新冠疫苗仍需 1 年左右时间方可大规模使用。现阶段大众希望疫情得到尽快的控制，但疫苗的研 发工作并不是一蹴而就的，纵观其研发史，从开始立项研究到最终疫苗面世，时间 可跨越数年至数十年，尽管现下现代医学飞速发展，但仍需要接受疫苗研发是一个 较为漫长和艰难的过程。本次新冠病毒的研发工作所呈现的全球性高参与度是很多 疾病所没有的，目前也已有部分疫苗进入临床阶段。但根据疫苗研发的流程，即使 对其实行快速审批，减少 II/III 期的临床入组数量要求，也需要半年以上的有效性和 安全性观察期，因此我们认为仍需要 1 年左右的时间才有可能大规模商业化使用。
2新冠疫苗研发，S 蛋白是关键
从冠状病毒结构和机理来看，S 蛋白是疫苗研发的重点。冠状病毒是病毒中的一个 大家族，形态多呈圆形，直径为 80～160nm。目前已知并已定型的冠状病毒分为 3 群,其中第 1 群和第 2 群为哺乳动物病毒,第 3 群为禽类病毒。冠状病毒具有严格的 宿主特异性,种间传播较为少见。冠状病毒基因组为不分段的单股正链 RNA，介于 27～32kb 之间,是所有 RNA 病毒中基因组最大的。从病毒结构构成来看，其基因组编码的结构蛋白有 4-5 种，他们分别为 S 蛋白(spike protein)，核衣壳蛋白 N(Nueleoe 即 sid protein)，膜蛋白 M(Membrane protein)， 小膜蛋白 E(Small membrane protein)及血凝素酷酶 HE(Hemagglutinin-esterase)。其中血凝素酷酶 HE 主要存在第二群病毒。
S 蛋白：是伸出囊膜的棒球形的糖蛋白，长度为 20nm，它是冠状病毒威力的 关键所在。S 蛋白促进病毒和宿主细胞表面受体介导的抗原蛋白和膜融合，也 是诱发细胞免疫和体液免疫的重要组成成分。S 蛋白在不同的冠状病毒、同一 种病毒的不同毒株中，都存在差异性。完整的 S 蛋白是由 S1 和 S2 组成的蛋 白三聚体形成突起，其中 S1 形成成熟蛋白的球状部分,包括受体结合区(RBD) 和高变区(HVR),而 S2 相对保守,包括一段内在的融合肽和两段疏水的七次重复 区域(HR1 和 HR2)。成熟的 S 蛋白突起可与宿主细胞受体结合，诱导病毒包膜 与细胞膜及细胞膜之间的融合，与病毒的入侵感染密切相关。S 蛋白携带 B 细 胞抗原决定簇，诱导机体产生中和抗体，提供免疫保护。
M 蛋白：横跨于病毒囊膜上，包括胞内膜的胞质域、跨膜域以及膜外的 N 亲水 末端，是一种糖蛋白。M 蛋白主要负责病毒颗粒的组装，具有高度保守的糖基 化序列。
N 蛋白：是一种核衣壳碱性磷酸化蛋白，N 蛋白与基因组 RNA 在胞浆中结合 形成螺旋卷曲的核衣壳，并与 M、E 蛋白相互作用后包裹进入病毒衣壳内。
E 蛋白：是一种小包膜蛋白，它与病毒包膜的形成有关，与 M 蛋白共同表达， 形成 E-M 蛋白复合体，产生病毒样粒子(VLPS)。
HE 蛋白：主要存在于第二群病毒，是由二硫键连接的 65-70kD 蛋白质的二聚 体，在病毒粒子上形成短突起。HE 蛋白与 C 型流感病毒的血凝素蛋白有 30% 的相似氨基酸序列，可能是 C 型流感病毒 HEmRNA 与古老冠状病毒基因组 RNA 两者的重组。
从目前研究来看，新冠病毒主要通过 S 蛋白与人 ACE2 蛋白相结合，从而激活细胞 内吞作用使其顺利进入人体细胞内并启动病毒复制相关信号。因此，以 S 蛋白为主 的 RBD（受体结合区域）是疫苗研发的重点工作。
新冠疫苗两家公司率先进入临床，进度领先
康希诺基于腺病毒载体进行疫苗研发 在疫情出现后，康希诺与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发的重 组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）「Ad5-nCoV」，目前已经通过了临床研究注册 审评，获批进入临床试验。从临床试验设计方案来看，I 期临床预计 2020 年年底结束，主要进行安全性和计量 爬坡。从披露的临床方案看，I 期临床分低、中、高剂量三组，分别接受 1 次接种， 主要终点为 7 天内的不良反应。从新闻披露来看，目前 I 期 108 位受试者均已完成 接种。
下图：康希诺新冠病毒临床设计方案
腺病毒载体疫苗安全性较好，可同时诱导体液免疫和细胞免疫。腺病毒(Adenovirus) 于 1953 年首次分离于健康人腺样组织，是一类双链线性 D N A 病毒。腺病毒毒性 较低，通常引起轻微感冒症状，经基因改造后可保证安全性问题，其基因组可承载 异源基因，因此逐步成为一种重要的基因表达载体系统，目前研究最多的是人血清 型腺病毒 AdHu2 和 AdHu5。腺病毒可诱导体液免疫和细胞免疫，是一种较为理想 的疫苗载体。此外，腺病毒载体疫苗无需添加佐剂，可通过肌肉或粘膜免疫，易于 生产制备。
腺病毒载体疫苗主要问题在于激发免疫反应的有效性。由于人群中普遍存在针对常 见的人血清型腺病毒的中和抗体，因此将削弱相应腺病毒载体诱导的免疫反应。为 避免这一问题，研究者采用稀有人血清型或者其它种属来源的腺病毒等作为疫苗载 体。
公司已有成功案例——埃博拉病毒疫苗。公司目前已成功上市的埃博拉病毒疫苗 Ad5-EBOV 于 2017 年 10 月在国内批准上市，作为应急使用和国家储备，该疫苗也 是基于 5 型复制缺陷型腺病毒载体，同时埃博拉病毒同属于冠状病毒，因此两者的 开发工艺有一定的相似性，埃博拉病毒疫苗的研发成功也为公司新型冠状病毒的研 发提供了一定的保证。
从原理来看，腺病毒载体疫苗可诱导人的体液免疫和细胞免疫反应。公司的埃博拉 病毒疫苗将埃博拉糖蛋白 EBOV-GP 的基因放入腺病毒载体基因组内，因此腺病毒 可表达相应埃博拉糖蛋白，疫苗进入人体内可刺激 B 细胞和 T 细胞来诱导人的免疫 力，B 细胞发挥体液免疫效应，T 细胞发挥细胞免疫作用机制。
【海外 mRNA 疫苗进入临床，尚未有相关上市产品】
mRNA 技术用于药物和疫苗研发是当下热点技术，发展迅速。mRNA（信使 RNA） 是遗传过程中的重要一步，负责将遗传密码翻译成具有功能的蛋白质。1989 年， Vical Incorporated 公司率先开始使用 mRNA 进行药物研发，他们将其放入脂质体 中并成功地将其运输至细胞内。这标志着 mRNA 可以成功地从体外运输至体内并编 码相应蛋白质，也为 mRNA 在医药的运用提供基础，而且 mRNA 不存在整合进宿 主细胞的风险，这也保障了 mRNA 作为疫苗或药物的安全性。mRNA 相关研究活 动逐渐频繁，而随着技术的发展，其运用也逐渐丰富。
当 mRNA 作为疫苗使用时，其具有较好的免疫原性优势，可诱导细胞免疫反应。在细胞内核糖体帮助下可翻译相关抗原蛋白，抗原蛋白通过 MHC I/MHC II 类路径 可顺利诱导细胞免疫反应。而且 mRNA 自身作为抗原也可以通过 MHC II 类途径激 发 B 细胞和 CD4+ T 细胞免疫反应。因此，相比蛋白类疫苗，mRNA 疫苗自身可作 为佐剂来产生更强的免疫原性和更长的免疫时间。此外，相较于 DNA，mRNA 疫 苗不需要任何核定位信号，同时它不会转录进宿主基因组，保证了一定的安全性。但 mRNA 在生理条件下的不稳定性及其自身引起的免疫反应也为其运用增加了障 碍。目前尚未有正式的 mRNA 疫苗进入大规模商业化使用阶段，因此 mRNA 疫苗 的安全性还需要进一步认证。
Moderna 是 RNA 药物和疫苗研发独角兽企业，技术积累较为深厚，新冠疫苗研发 进展迅速。Moderna 成立于 2010 年，成立至今始终以 RNA 技术为核心，是行业 内的龙头企业，目前已与阿斯利康、默克、Vertex、Alexion 等公司达成合作。在新 冠疫情出现后，公司便积极开展疫苗研发工作，从时间轴来看，公司在 3 天内确定 RNA 序列，28 天生产出第一批试验疫苗，并于 3 月 16 日宣布进入 I 期临床阶段。
从公司临床设计来看，整体安全性观察期长于康希诺，预计将晚于康希诺完成 I 期 临床。由于 mRNA 疫苗属于新技术，目前尚未有商业化的产品，因此其有效性和安 全性是业界关注的重点，从临床设计方案来看，公司对安全性的考虑也较为完善，整体观察期达 394 天，因此从时间轴长度来看，该疫苗的临床将稍晚于康希诺的产 品。
目前公司已有 2 个 mRNA 流感疫苗完成 1 期临床，从小规模临床数据来看，疫苗 的有效性较好，但安全性值得关注。
在 H10N8 流感疫苗 mRNA-1440：201 位健康志愿者接受不同剂量的疫苗或者 安慰剂的注射。试验结果表明，以血细胞凝集抑制（HAI）>1:40 为标准，肌内 注射 100µg 有效性达 100%；以微量中和（MN）>1:20 为标准，有效性达 87%。
H7N9 流感疫苗 mRNA-1851：156 位健康志愿者接受了疫苗或安慰剂的注射。试验结果表明，以血细胞凝集抑制（HAI）>1:40 为标准，肌内注射 10µg，25µg 和 50µg 疫苗有效性达 36%，96.3%和 89.7%的。以微量中和（MN）>1:20 为 标准，10µg，25µg 和 50µg 有效性达 100%,100%和 96.6%。
除了新冠疫苗外，公司基于 mRNA 技术在疫苗领域还有多个产品进入临床阶段，包 括巨细胞病毒（CMV）疫苗、寨卡病毒疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗等、人 类偏肺病毒感染症(HMPV)疫苗、以及 H7N9 流感疫苗等。
风险提示：疫苗研发和临床开发风险，研发失败风险较高；疫情进展存在不确定性，疫情可能随时间和防控措施而消失；疫苗商业化风险
吕长顺（凯恩斯） 证书编号：A0150619070003。【以上内容仅代表个人投资建议，不构成买卖依据，股市有风险，投资需谨慎】
閱讀更多 凱恩斯 的文章
