近年來，針對腫瘤的靶向治療和免疫治療得到了快速發展，但仍然存在巨大的挑戰，如對正常組織的毒性、腫瘤細胞的耐藥性等。腫瘤靶向菌的出現為應對這些挑戰提供了一個獨特的選擇。
一、腫瘤靶向細菌可以啟動局部免疫反應
活的腫瘤靶向菌往往具有內在腫瘤靶向性和一定的抑制腫瘤細胞生長的作用，不同菌種有各自獨特的機制。專性厭氧菌如梭狀芽胞桿菌不能在富氧環境中生存，故腫瘤特殊的血管結構及中心壞死區為這些細菌的定植提供了獨特而優先的微環境。兼性厭氧菌如沙門氏菌在全身給藥後，正常組織可藉助免疫功能在幾天內將其清除，而腫瘤的免疫抑制微環境則促使了該菌的定植；個別細菌還有其特有的腫瘤靶向機制，如李斯特菌不僅可以感染專業遞呈細胞（APC），也可感染髓系來源抑制細胞（MDSCs），再通過MDSCs將其運送至腫瘤微環境。
進入腫瘤組織的細菌，無論是活菌還是滅活的細菌，可誘發機體的固有免疫和適應性免疫，進而改變腫瘤免疫微環境。機體的天然免疫細胞可識別細菌上的病原體相關分子模式，吞噬並摧毀細菌，分泌細胞因子，同時觸發更為特異性的適應性免疫。參與此過程的淋巴細胞除了我們熟知的CD4+、CD8+T細胞外，還有“先天的”淋巴細胞如γδT細胞、iNKT細胞、MAIT細胞、B細胞等等（圖1）。此外，細菌可利用其大量不同的理化性質（如脂肪、蛋白等天然成分），藉助樹突狀細胞的交叉遞呈作用，誘導CD4+和CD8+T細胞相結合殺傷腫瘤。
f圖1：接觸細菌後的不同淋巴細胞的免疫功能（Ref1/2）
二、細菌改造策略
隨著基因技術和合成生物學的不斷髮展，人們可以對細菌進行改造以增強其安全性和抗腫瘤活性。如通過刪除細菌的主要毒力基因或培養營養缺乏型突變菌株來提高安全性；如使細菌表達某些腫瘤細胞過表達分子的配體，使細菌表達針對腫瘤相關抗原的抗體等；如利用特殊的基因啟動子使蛋白或肽只可在腫瘤處表達；使細菌作為載體以DNA/RNA/蛋白質形式表達細胞因子、抗癌藥物、前體藥物轉化酶、免疫調節劑等等。在具體改造時，還需充分考慮細菌種類、腫瘤類型，以及細菌與宿主相互作用的階段等。
三、臨床思考
文獻發表的關於細菌癌症治療的相關研究在實驗模型中顯示出了令人振奮的結果。在針對腫瘤病人的治療設計中，有兩種模式，一種為活菌靜脈輸注，另一種為滅活的細菌瘤體內注射方式。隨著人們對臨床腫瘤免疫治療認識的不斷深入，不主張單獨應用這種治療手段，而將之與PD-1抗體聯合，可以使腫瘤組織匱乏免疫細胞的“冷腫瘤”轉換為免疫細胞浸潤的“熱腫瘤”，利於PD-1抗體更好地發揮作用。由於日本和我國均有獲批上市的細菌類製劑在臨床使用，而PD-1抗體也為獲批應用的免疫抗腫瘤藥物，臨床上設計一個綜合免疫治療模式是可行的。目前南京鼓樓醫院腫瘤中心已經開始將這一治療思路用於常規治療後進展的患者，並在治療中見到了一定療效。
撰稿：朱軍夢（南京大學醫學院鼓樓醫院腫瘤中心）
修改：劉寶瑞（南京大學醫學院鼓樓醫院腫瘤中心）
參考文獻：
1. Cruz-Adalia, A. & Veiga, E. Close Encounters of Lymphoid Cells and Bacteria. Frontiers in immunology 7, 405, doi:10.3389/fimmu.2016.00405 (2016).
2. Zhou, S., Gravekamp, C., Bermudes, D. & Liu, K. Tumour-targeting bacteria engineered to fight cancer. Nature reviews. Cancer 18, 727-743, doi:10.1038/s41568-018-0070-z (2018).
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