撰文 | Qi
責編 | 兮
人類整體壽命的延長以及肥胖症和代謝紊亂患病率的增加已經導致全球範圍內認知功能正在加劇下降。肥胖已被確認為認知障礙的危險因素，而相反，認知功能障礙也被認為是暴飲暴食和肥胖的誘因之一【1】。越來越多的證據支持肥胖與腸道菌群，以及腸道菌群與認知障礙之間存在必然關係【2,3】。例如無菌小鼠會出現恐懼消退學習（fear extinction learning）能力缺陷，瑞士乳桿菌的施用可以防止西方飲食引起的記憶障礙以及長雙歧桿菌在物體辨別任務中能產生積極作用等【4-6】。但是需要注意的是，這些研究都是在小鼠模型中完成的，關於人類的研究證據卻寥寥無幾。
2020年10月6日，來自西班牙龐培法布拉大學的Rafael Maldonado課題組和來自喬斯·特魯塔大學醫院José Manuel Fernández-Real課題組在Cell Metabolism 雜誌上合作發表了題為“Obesity Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Microbial Metabolism of Aromatic Amino Acids”的文章，在這項研究中，作者通過評估肥胖和非肥胖受試者的大腦結構（MRI）和功能（神經心理學測試），確認其與腸道菌群及血液和糞便中代謝組的聯繫。此外，作者通過將人類糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）到小鼠中，證實來自肥胖受試者的菌群會導致受體小鼠的短期記憶評分降低，芳香族氨基酸（aromatic amino acid, AAA）通路以及前額葉皮層（prefrontal cortex, PFC）中與菌種簇相關的炎性基因發生改變。
首先，作者對116名中年受試者（65名肥胖被試和51名非肥胖被試）進行記憶檢測和腸道元基因組（Metagenome）分析，觀察到肥胖受試者的學習（learning），即刻回憶（immediate recall），短暫延遲迴憶（short delayed recall）和工作記憶（working memory）功能受損，並鑑定出厚壁菌門的幾類菌種（梭菌屬，瘤胃球菌屬，優桿菌屬）與記憶力得分呈正相關，而擬桿菌屬和變形桿菌屬主要與記憶評分呈負相關。
接下來，作者想知道與特定類型記憶功能存在相關性的菌種是否與負責這些記憶的腦區相對應。作者通過MRI對143名受試者的言語記憶和工作記憶涉及的不同腦區的體積進行評估，並發現言語和學習記憶與左右海馬體的體積相關，而工作記憶與右額眶下（frontal inferior orbital, FIO）的體積相關。結合先前的元基因組分析，可以發現與海馬體積相關的元基因組功能也與言語記憶相關，而與FIO體積相關的元基因組功能同時也與工作記憶相關。
隨後，作者使用基於隨機森林（random forest）機器學習變量選擇技術進行了代謝組範圍內的關聯研究（metabolome-wide association studies, MWAS），以識別血漿和糞便中代謝物與記憶力評分的相關性。所有記憶評分均與芳香族氨基酸的色氨酸，酪氨酸和苯丙氨酸及其分解代謝產物的血漿水平變化相關。值得注意的是，這些芳香族氨基酸是5-羥色胺和多巴胺的前體氨基酸，而認知功能相關腦區大量受到多巴胺能和羥色胺能傳入神經的支配，這兩種神經傳遞的改變早已被證明與學習和記憶障礙有關
【7】。且色氨酸和酪氨酸均與記憶評分呈正相關，與以往研究結果一致，即口服色氨酸可以改善齧齒類動物的記憶獲取，鞏固和儲存【8】。
最近有研究提出，慢性低水平炎症介導了肥胖患者的認知能力下降過程【9】。在這項研究中，也獲得一致的結果，例如BMI與hs-CRP存在強正相關，血漿色氨酸水平與hs-CRP呈負相關。其他與認知功能相關的代謝物如神經遞質乙酰膽鹼的前體膽鹼，其代謝產物甜菜鹼在血漿中的水平與記憶力得分相關；此外，已被證明可以參與認知調節的內源性大麻素和可以逆轉齧齒類動物海馬損傷及記憶障礙的花生四烯酰乙醇酰胺也被檢測到其水平與記憶得分呈明顯正相關。
那麼上述研究檢測出的與人類認知和記憶功能相關的菌群是否能在小鼠中得到驗證呢？作者將來自22名人類受試者的菌群（11名具有低記憶評分，11名具有高記憶評分），以盲式（即研究者實施實驗時不清楚糞便來源）口服給個體小鼠，與服用生理鹽水做對照的小鼠進行比較。作者分別通過條件性恐懼實驗（fear conditioning test）和新對象辨別實驗（novel object recognition test, NOR）這兩種經典的檢測小鼠情緒記憶和認知記憶模型來完成驗證。結果顯示，與對照組相比，接受非肥胖者供體菌群的小鼠NOR 24h（長期記憶）分數顯著提高（認知記憶能力增加），其中梭菌屬，瘤胃球菌屬和羅氏菌屬與此得分增加相關；而數種擬桿菌屬與此得分呈負相關。並且對代謝物的檢測（如色氨酸代謝）結果也與人類結果相一致。最後，作者對小鼠PFC的RNA測序發現與NOR 3h（短期記憶）得分相關的幾類重要基因：編碼與年老動物記憶缺陷相關的甲狀腺素運載蛋白的基因，編碼多巴胺轉運蛋白的slc6a3基因，5羥色胺受體基因htr1a和htr2a，葉酸受體基因folr1，進一步強調了芳香族氨基酸，葉酸代謝和記憶之間的關聯。此外，在炎症級聯反應和記憶鞏固中至關重要的核因子基因nfkb1，也與短期記憶直接相關。
圖1，肥胖個體腸道菌群代謝物對記憶功能的影響
總體而言，這項研究鑑定出一個與言語記憶和工作記憶，大腦相關區域體積，血漿和糞便色氨酸代謝，前額葉皮層中5羥色胺受體表達等同時相關的一組腸道微生物生態系統，為鮮有研究的人類腸道菌群與記憶功能的相關性提供證據。然而這一結論是基於橫斷面研究和一年縱向研究的結果，有必要進行長期隨訪以夯實結論。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.09.002
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