日前，一篇刊登在國際雜誌Cell上題為“Curing HIV： Seeking to Target and Clear Persistent Infection”的綜述文章中，來自北卡羅來納大學等機構的科學家們分析了當前研究人員開發靶向並消除HIV感染病毒庫新型療法的進展情況，同時他們也從如何尋找靶點及有效清除病毒持續性感染進行了分析討論。
圖片來源：David M. Margolis, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.005
人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）如今已經在全球導致了大約5000萬人死亡，而且在全球範圍內造成了巨大的影響，隨著這種傳染病的出現，臨床醫生和研究人員等人員都應該參與到抗逆轉錄病毒療法（ART）的開發和實施過程中去，這對於阻斷疾病的發生、減少新發感染人數至關重要，如今抗逆轉病毒療法的開發還在繼續進行中，而且長效抗病毒藥物和工程化抗體也正在進行高級別的臨床試驗，這些療法有望取代患者每日服用的預防性或治療性藥物，而且每年患者僅需要幾個療程，儘管最近隨著HVTN 702試驗及複製RV144努力的失敗，後期研究人員還會繼續研究加速bnAbs（廣譜中和性抗體，broadly neutralizing antibodies）的研究，從而降低全球HIV的新發感染數和發生率。
HIV治療研究的現狀
目前研究最多的消除持續性感染的策略時將誘導潛伏HIV表達的療法與持續性ART療法相結合，以防止新細胞被感染，同時這還能增強對受感染細胞的清除；如今研究人員已經開發出了HIV潛伏期的逆轉劑（LRAs，latency reversal agents），其能夠誘導病毒庫中的病毒在宿主體內的表達，由於病毒的潛伏是由宿主細胞編程所驅動的，因此LRAs就必須針對宿主的進程，這就類似於很多用於腫瘤學研究的製劑一樣。
儘管迄今為止所測試的LRAs都能在體內和體外誘導潛在病毒基因組中的RNA或病毒蛋白進行表達，但並沒有令人信服的證據表明，在治療中斷後，病毒庫被剔除或患者的緩解期被延長。因此研究人員就需要很好地選擇LRAs來避免不可接受的脫靶毒性，在理想情況下，LRAs還能增強病毒的清除機制，從而促進病毒庫的減少。儘管潛伏期逆轉活動似乎可以理解為循環淋巴細胞中HIV的RNA表達水平的增加，但研究者並不清楚是否這種反應會轉化為足夠強大和持久性的HIV-1蛋白表達，從而使得感染的細胞被免疫清除。
目前所測試的免疫療法所產生的機體免疫反應或許並不足以識別並清除一些具有挑戰性的靶點，研究人員還需要開發新型工具和方法，而最近對HIV潛伏期的研究或許就能為後期開發有效的病毒清除策略提供新的思路。
潛在的及已經證明的HIV病毒庫位點 圖片來源：David M. Margolis, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.0
多種機制會導致前病毒潛伏和持續性HIV感染
最初，研究人員只知道HIV感染會在AIDS出現之前存在一個臨床潛伏期，RNA-PCR的開發就使研究者認識到了病毒血症在HIV感染過程中始終存在，直到1995年，研究人員才明確認識到了整合後病毒潛伏期的狀態。當被激活的CD4+ T細胞被有效感染病恢復到靜息G0狀態時（即病毒基因轉錄最低水平時），就被認為會存在持續性和潛伏期感染；基於這一概念，在靜息狀態的CD4+ T細胞中，多種宿主轉錄因子對於驅動HIV轉錄被隔離方面就變得非常重要了，比如NF-kB、NFAT、P-TEFb等，然而，前病毒潛伏期如今已經被證明會被靜息細胞環境中轉錄因子的缺乏所驅動。
潛伏病毒庫中的多種細胞
我們所知道的促進HIV病毒庫產生的不同細胞群都是通過外周血來確定的，然而，近來有研究更好地描述了這些組織儲存庫的特性；表達趨化因子受體CCR6的記憶CD4+ T細胞是腸道組織中HIV持續性感染的來源，這在非CD4+ T細胞中也是一樣的；T濾泡輔助細胞（Tfh細胞）位於次級淋巴器官的B細胞濾泡內，有研究報道，即使在ART療法的情況下，其也是HIV病毒的病毒庫，鑑於免疫效應細胞進入B細胞區域的途徑有限，清除持續性感染Tfh細胞或許就是研究人員所要面對的另一個挑戰。
儘管在ART存在，骨髓系細胞仍然是HIV持續感染的潛在來源，隨著研究人員開始尋找逆轉持續性感染的方法，他們就需要考慮相關的干預措施對其它人群機體中前病毒的影響，潛在感染的中央記憶T細胞庫產量的減少或許會導致其它更為分化的細胞類型感染的減少，或者就需要其它的干預措施。
實驗性的醫學研究
考慮到HIV治療研究尚處於初級階段，目前對潛伏期逆轉、免疫治療和聯合療法的研究都還非常有限，除了免疫學和病毒學方面清除HIV所面臨的挑戰外，臨床研究已經啟動了關於風險和收益之間平衡的討論；儘管在ART療法使用的情況下，病毒仍然會複製，許多關於ART強化的研究都沒有證據表明HIV病毒庫或HIV表達會發生減少；儘管仍有少數研究人員存在爭議，但總的來說，有研究表明，在現有ART療法的前提下，HIV持續的病毒複製並不會有助於維持患者體內的HIV病毒庫。
如今，治療性的疫苗已經能作為一種方法來改善ART抑制的患者體內HIV感染細胞中病毒的清除，起終點是能夠誘導宿主機體的T細胞反應，儘管臨床研究表明，治療性的HIV疫苗能夠對HIV特異性的T細胞免疫力產生影響，但其總體反應並不盡如人意，迄今為止，治療性的疫苗策略並未對宿主機體的病毒產生持續性的抑制反應。
免疫檢查點抑制劑（ICIs，Immune checkpoint inhibitors）能通過逆轉與特定惡性腫瘤相關的癌症相關免疫功能異常來徹底改變癌症的治療，即使使用了有效的ART療法，HIV特異性的T細胞耗竭依然存在，這或許是目前HIV治療所面臨的一個障礙，此外，表達免疫檢查點標誌物的CD4+ T細胞也能被用來檢測潛伏性的HIV；因此，ICIs能提供一種特殊策略來逆轉HIV相關的免疫障礙，並靶向作用攜帶潛伏HIV-1的細胞，在一項對感染者的ICIs臨床研究中，研究人員發現，單一低劑量輸注抗PD-L1 mAb(BMS-936559)似乎能夠增強6名受試者中2名機體中HIV-1特殊的免疫反應。
除此之外，研究人員還開展了聯合研究開發治療HIV感染的新型療法，多項HIV臨床研究都展現出了增強宿主機體HIV特殊免疫反應的能力，同時在不進行ART的情況下也並不會對病毒庫或病毒的控制產生一定效應；研究人員需要使用潛在的LRAs來重新有效激活潛伏期的HIV，當前能夠使用的免疫療法策略，不管是單獨使用還是聯合使用都會大量消滅攜帶潛伏病毒的感染細胞。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
David M. Margolis, Nancie M. Archin, Myron S. Cohen, et al. Curing HIV: Seeking to Target and Clear Persistent Infection, Cell, 2 April 2020, Pages 189-206 doi:10.1016/j.cell.2020.03.005
