出品：科普中國
製作：外密子
監製：中國科學院計算機網絡信息中心
隨著電影《我不是藥神》的熱映，原本不被人熟知的藥物格列衛（劇中化名格列寧）進入了大家的視線，它的研發過程，以及與它相伴而生的廉價仿製藥，也引起了熱烈而廣泛的討論。筆者無意贅述這些已為大家所熟知的信息，在這裡想跟大家聊聊的，是那些聚光燈以外的靶向抗腫瘤藥物。
小分子靶向藥：直接抑制異常蛋白
而伊馬替尼正是一種特異性很高，親和力也很高的酪氨酸激酶抑制劑。說它是靶向抗癌藥，是因為它只能與這種活性位點常開的異常激酶蛋白相結合，而基本不會干擾擁有正常開閉功能的酪氨酸激酶。正是因為這種"靶向"性質，它才能在不劇烈損傷正常生理功能的情況下，殺傷那些異常增殖的腫瘤細胞。
伊馬替尼（中部小分子）與異常酪氨酸激酶結合的示意圖
伊馬替尼的身後其實擁有一個龐大的小分子靶向藥家族。這個家族中的小分子靶向藥擁有一些共同的特點，比如分子量普遍在1000以下，一般可以通過口服吸收，作用方式普遍為特異性很強的競爭性或半競爭性抑制等等。這類小分子藥物最大的優勢，就是它們的分子量很小，這就讓它們很容易跨過細胞膜滲透進細胞的深處，從而抑制細胞內部的異常蛋白。
由於它們普遍都是蛋白抑制劑，作用的方式一般為特異性抑制突變蛋白，或過度表達的蛋白中的酶活性位點為主。其英文學名的結尾一般都是尼（ib，代表抑制劑）或者替尼（tinib，代表酪氨酸激酶抑制劑）。
雖然它們的名字看起來柔柔的，但這類小分子靶向藥物的戰鬥力，絕對不可小覷。它們均是被科學家精心篩選出來的，對腫瘤相關蛋白親和力很強、特異性也很強的有機小分子（高特異性=很少殺傷無辜）。它們的出現使非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌等原本對化療不敏感、被定義為不治之症的腫瘤，有了被控制的機會。
但事情的發展，總是沒有那麼簡單。小分子靶向藥在臨床上應用後不久，就有許多醫生和科研人員發現，有一部分服用這類藥物的病人，在病情穩定一段時間後又開始惡化了。後續的研究表明，這是因為他們體內的致病細胞發生了耐藥改變。通俗一點地說，就是腫瘤細胞中的一部分扛住了猛烈的藥物打擊，繼續存活，增殖了起來。由於耐藥改變的分子機理過於複雜，想將其研究透徹十分不易，至今生物醫學界仍在為將其徹底攻克而努力奮鬥。
小分子靶向藥和單克隆抗體靶點的區別
單克隆抗體：封閉腫瘤細胞活性位點
單克隆抗體，簡稱單抗，是一類能將特異性、競爭性結合各種腫瘤細胞增殖活性位點的蛋白藥物，其本質上是一種具有特異親和力的免疫球蛋白。其名字中的"單克隆"，是因為它是由同一個細胞系生產而來 （理論上同一種單抗藥物中，每一個抗體分子都應該是完全一樣的）。
與小分子靶向藥物一樣，單克隆抗體也是通過與腫瘤增殖相關的蛋白特異結合來阻斷其生物功能的，但與小分子藥物不同的是，由於抗體分子的體積比較大，它無法滲透進細胞的內部。為使其充分發揮作用，這類藥物的靶點一般都會選擇表達在腫瘤細胞膜上的蛋白。由於蛋白可能會被人類消化道內的酶和極端環境所破壞，這類藥物的給藥方式一般都是靜脈滴注。
與所有抗體蛋白的結合機制一樣，單克隆抗體會在一個較大的面積上與靶點蛋白相結合，相當於可以"握住"靶點蛋白的一部分 （小分子藥物通過直接進入活性位點內部將其鎖閉），其較大的體積也能阻止其它信號分子與靶點蛋白結合，這就降低了腫瘤細胞的靶點蛋白進行簡單結構改變就能抗藥的可能性。值得注意的是，單抗類藥物也可能會使腫瘤出現耐藥改變，只是其發生概率相對略低，發作速度相對小分子藥物較慢。
生產單抗類藥物並不簡單
由於單克隆抗體是一種有生物活性的蛋白類藥物，它的開發過程和製造工藝相對小分子藥物要複雜得多。
首先，抗體結合的靶點區域，不一定是小分子藥物普遍瞄準的酶活性位點，而是腫瘤靶點蛋白的三維結構。如果對抗體結合的區域有較高的要求，那還需要對不同免疫細胞生產的抗體進行有結構針對性的初篩。這一初篩過程需要耗費大量人力物力，也需要應用到諸如抗體基因庫、噬菌體展示這類有較高門檻的技術。
其次，由於抗體與靶點蛋白是通過競爭性反應結合的，為了找出有較高結合效率的抗體，在初篩得到的候選分子中，還需要針對與抗原的親和力進行進一步篩選。
再次，由於抗體的產生和分泌主要是由高等動物的B淋巴細胞完成的，截至目前，抗體類產品的初次免疫，和後續生產仍然很難完全不依賴動物進行。上面提到的抗體開發和篩選過程，仍然需要小鼠、兔子、荷蘭豬、羊等哺乳動物的參與。篩選後找到的目標抗體，也需要通過載體動物，或基因改造過的動物細胞來進行大規模生產。
抗體結構與單克隆抗體的人源化，人源化程度越高，發生超敏反應的幾率就越低
由動物淋巴細胞生產出來的抗體在一般的免疫實驗中可以直接使用，但藥用抗體的要求要高得多，因為人的免疫系統很可能會產生針對外源抗體的超敏反應（可以理解為人針對這些動物蛋白的排異反應）。
為解決這些影響療效的問題，降低超敏反應的發生幾率，科學家針對這些動物抗體進行了大量的基因工程改造，先後研發了人鼠嵌合抗體，人源化抗體，全人源抗體及片段化抗體等。人鼠嵌合抗體的名字常含有"昔單抗"（英語ximab），人源化抗體常含有"珠單抗"（英語zumab），而全人源抗體則較常以"木單抗"（英語mumab）結尾。經過如此多複雜且高成本的研發生產過程，最終生產出來的藥用單抗幾乎是大家生活中常見的價值密度最高的物品，其每克的單價是黃金的數百，甚至上千倍。
單克隆抗體研發的大致流程
此外，還有一部分更加新穎的單克隆抗體，具有雙重或多重特異性，可以一次性鎖閉多個靶點，有希望大幅度改善腫瘤的藥物敏感性並降低耐藥性。但由於這些藥物的上市時間還很短，甚至還在臨床試驗的過程中，實際療效還有待進一步觀察。
抗體偶聯藥物的示意圖
中國自己的靶向藥在哪裡？
看過《我不是藥神》相關科普文章的朋友們都清楚，格列衛（伊馬替尼）是由瑞士的諾華公司研發的。其實不光是格列衛，上文提到的藥物中，不管是小分子靶向藥還是單克隆抗體，主要都是西方公司的產品，我國為什麼沒有自己的藥物呢？造成這一現狀的原因很多，筆者只能在此跟大家分享一下個人的理解。
首先，現在市面上廣泛使用的靶向藥物，無論是小分子藥物還是抗體藥物，都是至少十幾年之前開發出來的分子。它們瞄準的靶點，發現的時間都至少有二十多年了。在那個時候，我國的生物學還遠遠沒有達到世界先進的水平，因此發現這些靶點和研發這些靶向分子的實驗室，普遍都是在歐美國家。
其次，歐美國家擁有一套比較完善的藥物開發產業鏈和比較規範的研發，生產，試驗體系。這些靶點和靶向分子被發現後，歐美大型藥廠就會有專人跟蹤觀察，併購買那些有比較高臨床應用潛質的專利靶點，繼續投入資金進行藥物開發。
近些年來，隨著我國生物科研領域的不斷髮展，我國實驗室也發現了很多具有潛在抗腫瘤價值的靶點，及其相關抑制分子。但由於下游產業依舊遠不如國外完善，很多這類專利，最終都被歐美跨國藥企所購買。
好在，這類令人沮喪的情況不會持續太久了，隨著國內製藥產業的發展，僅針對EGFR, HER2, PD1這幾種明星靶點，就有十餘種已進入臨床測試階段的國產單克隆抗體藥物，也有不少國內公司開始收購國外實驗室研發的有抗腫瘤潛質的專利分子。
擁有幾種不依賴歐美國家就能生產的抗腫瘤救命"神藥"，是我們這個大國應該也必須做到的事。在實現這個目標的道路上，最值得中國生物醫療領域思考的，已經不再是什麼時候能生產出一種國產靶向抗癌藥。而是如何通過更先進的大批量生產工藝，更穩定的品質控制體系來實現更好的療效，更高的吸收效率，更低的毒副作用，進而把這些仍在襁褓狀態的潛在優秀抗腫瘤藥物撫養的茁壯成長，最終能在世界醫療的舞臺上取得一席之地。
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