點擊上方藍字關注“尹哥聊基因”
為人父母很辛苦，尤其是母親，除了養育之外，十月懷胎的過程也是難以言喻的艱辛，很多新手媽媽在懷孕之後都會感到焦慮，一點風吹草動都忍不住緊張一下，隨手度娘一下也能看到各種“懷孕期間壓力很大怎麼辦？會對寶寶有影響嗎？”之類的文章。看來，孕媽媽的情緒到底對後代有沒有影響，有怎樣的影響的確是個有廣泛群眾基礎的問題。
實際上，產前壓力是真的會對寶寶有不良影響的。而且，賓夕法尼亞大學的Tracy Bale教授領導團隊最近發表在《自然 神經科學》雜誌上的一項研究通過小鼠實驗表明，這種不良影響是部分通過媽媽的陰道微生物傳遞的[1]！
Tracy Bale教授
具體來說呢就是，鼠媽媽的孕期壓力會改變它們的陰道微生物組成，而寶寶們在出生時第一波定植在腸道中的微生物就來自於媽媽的陰道，那麼揹負壓力的鼠媽媽的陰道微生物就給寶寶打下了一個“不好的底子”。在後來的成長過程和成年期中，這些後代小鼠中的雄性們體重和發育都有一些不足，它們對壓力的刺激也會更加敏感。（可憐的小藍孩們）
母親的孕期壓力對寶寶會有不良影響並不是空穴來風，早就有不少研究指出，它是寶寶神經發育障礙和胃腸道紊亂的風險因素，只是研究人員一直不知道這其中的機制。
有賴於這些年腸道微生物的大火，研究人員發現它們不僅僅在腸道中發揮作用，也不時地與大腦“互通有無”。一些研究指出，對於寶寶來說，胃腸道最初的菌群定植與大腦發育有關係，而大腦中控制壓力相關行為的區域也會受到腸道微生物的信號的調節[2,3]。另外，媽媽在寶寶出生時傳遞並且定植在腸道中的“先鋒菌群”會對寶寶的腸道和大腦產生長期的影響[4]。
基於這些研究，相信研究人員的猜測大家應該也能猜到了吧？他們認為，媽媽孕期壓力導致的寶寶的這些發育障礙很可能是由微生物介導的。帶著這個念頭，Bale教授的團隊先是在2017年時證明了，在
懷孕期間，壓力會改變鼠媽媽的陰道微生物組成，而且這種改變是持久的，進而，順產生下來的小鼠從媽媽那裡獲得的微生物也是被“改變”了的[5,6]。
再加上這個證據，看起來答案已經比較清晰了。不過研究人員提出，孕期的壓力除了會影響陰道微生物組成，也會影響子宮內環境[7]，而他們之前的研究沒能很好的排除子宮內環境的影響，證明微生物是孕期壓力對後代發育的獨立影響因素。
在這次的研究中，研究人員選擇了用“剖宮產”來解決這個問題。
首先，研究人員讓實驗組的孕鼠們去“感受壓力”，包括聞狐狸的氣味一小時，夜間用一些聲音進行干擾和在比較侷促的管子中待15分鐘等，對照組的孕鼠則不需要感受這些壓力。
在生產時，所有的孕鼠都以剖宮產的方式生產，研究人員再分別把鼠媽媽們的陰道液餵給鼠寶寶，搭配方式是交叉的，共有4種：實驗組鼠媽媽的陰道液餵給實驗組鼠寶寶（S→S）或對照組鼠寶寶（S→C），對照組鼠媽媽的陰道液餵給對照組鼠寶寶（C→C）或實驗組鼠寶寶（C→S）。所有鼠寶寶做好標記之後統一進行餵養，最大程度上避免了環境和不同鼠媽媽餵養方式對腸道微生物的影響。
然後，研究人員對鼠寶寶們的腸道微生物進行了研究，發現，S→S組和C→C組的微生物組成有不小的差異，具體來說，它們的大腸桿菌、少酸鏈球菌（Streptococcus acidominimus）、消化球菌科（Peptococcaceae）和托爾豪特鏈球菌（
Streptococcus thoraltensis）的丰度差異很大。對比S→C組和C→C組，大腸桿菌、少酸鏈球菌和托爾豪特鏈球菌的丰度也同樣有明顯差異。這說明，鼠媽媽在壓力狀態下的陰道微生物組成變化確實改變了鼠寶寶的腸道微生物組成，另外，壓力下的子宮內環境對鼠寶寶也是會有一些影響的。
大腸桿菌（E.coli）、少酸鏈球菌（
Streptococcus acidominimus）、消化球菌科（Peptococcaceae）和托爾豪特鏈球菌（Streptococcus thoraltensis）丰度的杜比接下來，研究人員一直撫養小鼠直到成年之後，觀察這些改變對它們的長期影響。在成年前的發育過程中，研究人員發現，S→S組雄性小鼠的體重增長較C→C組要慢，雌性小鼠則不受影響，這和以前他們發現的，鼠媽媽的孕期壓力在體重增長和壓力相關基因的表達方面只對雄性後代有影響是一致的[7]。S→C組和C→C組相比也是同樣，但是差距不太明顯。
另外，研究人員還檢查了鼠寶寶成年後下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPAA）在壓力應激狀態下的應答情況。HPAA是神經內分泌系統的重要部分，參與控制應激反應，緊張刺激會促進相關激素水平的增加，使身體進入“警備狀態”，但是長時間高水平的激素刺激會對下丘腦造成傷害，導致焦慮等。
對於小鼠來說，調控應激反應的主要激素為皮質酮，研究人員限制小鼠移動長達15分鐘的時間，然後檢查了它們血液中皮質酮的水平。S→S組雄性小鼠明顯高於C→C組這就不用說了，和體重增長實驗有點不一樣的是，
S→C組的水平明顯高於C→C組，而且，皮質酮水平的最高值在S→C組中也明顯提高了。當然了，這一切都和雌性小鼠沒關係。也就是說，接受了孕期應激鼠媽媽的陰道微生物的雄性鼠寶寶在成年後面對緊張、壓力時會更加敏感。
不同組小鼠在發生壓力應激後的皮質酮水平的變化情況
與激素水平上升相對應的，下丘腦室旁核（PVN，下丘腦中重要的神經分泌核團）中的基因表達也出現了不小的差異。
相對於C→C組來說，S→S組雄性小鼠有95個基因的表達水平發生了改變，S→C組和C→S組則處於它們中間，說明鼠媽媽的陰道微生物和子宮內環境各自承擔了一部分影響。研究人員表示，在人類中，除了發育和代謝，母親懷孕期間的壓力也是後代精神疾病的一個危險因素，但是是否由陰道微生物介導還不清楚，這項小鼠實驗讓他們有信心將結果複製到人類中，而且也有一些觀察表明，在自閉症等神經發育障礙中，男孩的患病率明顯高於女孩，這也與他們的研究結果契合。接下來，他們會將研究重點放在這個領域裡，希望能夠更好地揭示神經發育障礙的機制[8]。
閱讀更多 天方燁談 的文章
