《Nature》發表
生而為人，衰老便是一個必須面對的不可逆命題，不僅表現在我們的外貌上，從更細化的角度來講，我們的細胞也隨著時間推移而衰老，衰老細胞的特徵在於各種分子和基因表達變化，包括細胞週期抑制蛋白p16INK4A水平的升高。同時，細胞還分泌炎症信號分子，生長因子和蛋白酶，可能減弱細胞功能，並最終影響其附近的非衰老細胞生存，這種性狀被稱為衰老相關的分泌表型（SASP）。衰老細胞的逐漸積聚有助於多細胞生物體老化，此外，衰老還可以通過各種細胞損傷誘導。衰老的神經元或神經膠質細胞已在患有腦損傷或神經變性疾病如帕金森病和阿爾茨海默氏病中發現。在許多老化和年齡相關疾病的模型上，已開發了多種選擇性靶向和消除衰老細胞的方法來抵消影響。但是，儘管進行了大量研究，衰老細胞在不同環境中的確切作用—包括神經退行性疾病仍然不清楚。
眾所周知，蛋白質tau的聚集與人類的神經退行性疾病有關。由此可以猜測消除一種不再分裂的受損細胞是否可以預防小鼠中tau介導的神經變性呢？
Bussian 等人開始研究衰老在神經變性中的作用。他們專注於易聚集的神經元蛋白tau，它與多種形式的神經變性有關。例如，tau中的氨基酸殘基301從脯氨酸變為絲氨酸（稱為tauP301S）的突變導致額顳葉痴呆。並且，當磷酸化異常高水平時，tau形成稱為神經原纖維纏結（NFT）的結構，這是阿爾茨海默病的標誌。Bussian 等人檢查了衰老細胞在一種涉及蛋白質tau聚集的神經變性的小鼠模型中的作用。他們發現突變體tau的神經元表達引發膠質細胞衰老，而防止衰老神經膠質的積聚可以阻止這些小鼠通常經歷的認知衰退和神經變性。研究結果發佈於著名期刊《Nature》上。
Bussian 等人利用基因改造的方法使小鼠神經元中表達人類tauP301S，從而模擬人類tau介導的神經退行性疾病。他們發現與對照動物相比，tauP301S表達小鼠腦中各種衰老相關基因（包括p16 INK4A）水平升高。研究人員使用電子顯微鏡檢查了tauP301S小鼠中哪些類型的腦細胞被SA-β-Gal染色。他們觀察到神經元沒有染色，但在兩種主要類型的膠質細胞 - 星形膠質細胞和小膠質細胞中檢測到SA-β-Gal。隨後作者又檢測了分離的腦細胞類型中與衰老相關的基因表達，這也提供了星形膠質細胞和小膠質細胞衰老的證據，但在神經元中並沒有。
重要的是，Bussian及其同事發現tauP301S小鼠的衰老相關基因表達隨著年齡的增長而增加，但都在NFT沉積和神經變性之前。這表明衰老細胞的出現可能影響後兩種特徵。為了研究這種可能性，研究人員通過使用一種遺傳工具消除了動物體內的衰老細胞，這種遺傳工具特異性地在產生p16 INK4A的細胞中導致細胞死亡促進酶的表達。去除衰老細胞可以防止大腦萎縮和認知相關的大腦區域（稱為齒狀回）變薄 - 這是tauP301S動物中常見的tau介導的神經變性的兩個特徵。此外，在缺乏衰老細胞的tauP301S小鼠中維持認知功能，而保留衰老細胞的tauP301S動物表現出短期記憶缺陷。
更令人驚訝的是，鑑於它表明神經元和衰老神經膠質之間的複雜串擾，遺傳上消除衰老的星形膠質細胞和小膠質細胞減少了神經元tau磷酸化和NFT沉積。此外，Bussian 等人發現使用'senolytic'化合物治療tauP301S小鼠時會產生類似的效果，這會觸發藥理學去除衰老細胞。
Bussian及其同事的數據共同清楚地表明，tauP301S在神經元中的表達可以誘導腦星形膠質細胞和小膠質細胞的衰老。反過來，這些衰老的神經膠質影響神經元調節tau磷酸化和聚集的能力（圖1）。無論是通過釋放直接影響tau的信號分子還是通過SASP因子（或兩者）的作用，膠質細胞衰老最終都會促進神經元變性。
圖1 | 神經變性中的細胞串擾。經過基因工程改造以使其神經元產生突變形式的蛋白質tau（tauP301S）的小鼠模擬人類的一些神經退行性疾病。a，Bussian 等提供了tauP301S表達導致這些小鼠中的神經元釋放未知信號的證據，所述信號誘導相鄰細胞中稱為衰老的細胞狀態。結果，與衰老有關的基因如p16 INK4A在稱為星形膠質細胞和小膠質細胞的細胞中被激活，這些細胞可以增殖。b，當衰老時，星形膠質細胞和小膠質細胞的p16 INK4A水平升高蛋白質並停止增殖。他們釋放出一組稱為衰老相關分泌表型（SASP）因子的分子，這些分子可能與其他tau調節因子一起發回信號回神經元。這導致tau的磷酸化及其聚集成稱為神經原纖維纏結（NFT）的結構 - 神經變性的兩個標誌。
Bussian和同事的研究結果指出了未來研究的幾種途徑。首先，應該定義來自表達tauP301S的神經元誘導神經膠質細胞衰老的信號。類似地，衰老的星形膠質細胞和小膠質細胞向神經元發出信號的機制仍有待確定。瞭解相同的膠質細胞衍生信號是否同時影響tau病理學和神經元存活以及星形膠質細胞和小膠質細胞是否發送相同或不同的信號也將是有趣的。這些問題的答案可能對更普遍地理解神經退行性疾病具有更廣泛的意義。
原文參考
Cellular senescence, which is characterized by an irreversible cell-cycle arrest1 accompanied by a distinctive secretory phenotype, can be induced through various intracellular and extracellular factors. Senescent cells that express the cell cycle inhibitory protein p16INK4Ahave been found to actively drive naturally occurring age-related tissue deterioration and contribute to several diseases associated with ageing, including atherosclerosis and osteoarthritis. Various markers of senescence have been observed in patients with neurodegenerative diseases; however, a role for senescent cells in the aetiology of these pathologies is unknown. Here we show a causal link between the accumulation of senescent cells and cognition-associated neuronal loss. We found that the MAPTP301SPS19 mouse model of tau-dependent neurodegenerative disease accumulates p16INK4A transgenic mice prevents gliosis, hyperphosphorylation of both soluble and insoluble tau leading to neurofibrillary tangle deposition, and degeneration of cortical and hippocampal neurons, thus preserving cognitive function. Pharmacological intervention with a first-generation senolytic modulates tau aggregation. Collectively, these results show that senescent cells have a role in the initiation and progression of tau-mediated disease, and suggest that targeting senescent cells may provide a therapeutic avenue for the treatment of these pathologies.
參考文獻：
Bussian et al., (2018), Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline, Nature.
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0543-y
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