中新網天津10月25日電 (記者 張道正 通訊員 吳軍輝)記者24日從南開大學獲悉，該校生命科學學院朱正茂副教授科研團隊破解了乳腺癌他莫昔芬耐藥之謎。
乳腺癌是世界範圍內危害女性健康的最常見惡性腫瘤，且呈現年輕化趨勢。作為對抗乳腺癌的重要手段，內分泌治療卻備受耐藥性的困擾，成為乳腺癌診治中亟待克服的重要問題。日前，朱正茂課題組的一項研究，揭示了核膜蛋白LEM4誘發乳腺癌他莫昔芬耐藥的分子機制。LEM4有望成為乳腺癌耐藥治療的新靶點。介紹該工作的論文在線發表於國際知名學術期刊《自然·通訊》上。
臨床數據表明，超過70%的乳腺癌為ER陽性的導管癌。內分泌治療是雌激素受體(ER，estrogenreceptor)陽性乳腺癌綜合治療的重要部分。然而，約35%的ER陽性乳腺癌患者在15年內會表現出內分泌治療抵抗，即內分泌治療抵抗患者約佔到乳腺癌總體患者的1/4。因此，找到誘發乳腺癌內分泌治療抵抗的原因，成為乳腺癌研究的重要課題。
南開大學團隊發現的疑似導致乳腺癌他莫昔芬耐藥的“罪魁禍首”——LEM4蛋白位於細胞的核膜與內質網膜上。
核膜是包裹細胞核的一種雙層膜結構，分為外層核膜、內層核膜以及兩層膜之間的核膜間隙。內層核膜與外層核膜也是相互連續的膜系統，其相互連接的地方鑲嵌著核孔複合體，核孔的一個重要作用就是為細胞核與細胞質之間的物質交換和信息交流提供通道。內層核膜內側為核纖層，LEM蛋白家族成員與核纖層蛋白Lamins以及BAF(Barrier-to-autointegrationfactor)蛋白直接相互作用形成的三元複合體是核纖層的主要組成成分，其在維持核膜形態，調控核膜裝配、DNA複製、基因轉錄、細胞增殖分化與凋亡等方面發揮著關鍵重要的作用。核膜結構穩態的調控異常會導致包括早衰和腫瘤等多種疾病發生，這些疾病統稱為核包膜病(nuclearenvelopathies)。
LEM4是2012年鑑定出的最新的LEM結構域蛋白。經過多年潛心研究，朱正茂課題組綜合利用生物信息學、生物化學、細胞生物學、腫瘤病理學等多學科交叉的手段和方法，研究發現LEM4蛋白在腫瘤組織中異常高表達，LEM4的高表達與乳腺腫瘤的預後不良(治療效果差)顯著相關。在ER陽性的乳腺癌細胞中過表達LEM4會促進腫瘤細胞的增殖和他莫昔芬治療耐受發生。
機制研究發現，一方面，LEM4能通過與CDK4和Rb蛋白相互作用並分別促進CDK4和Rb蛋白的磷酸化，從而促進細胞週期G1/S期轉化。CDK4/6抑制劑PD0332991和他莫昔芬聯合處理或敲減LEM4的表達有助於促進內分泌治療藥物耐受的腫瘤細胞恢復對他莫昔芬的藥物敏感性。另一方面，LEM4能與AuroraA激酶以及ER相互作用，並介導了AuroraA激酶對ER-Ser167位點的磷酸化修飾，激活ER的轉錄活性，從而促進了CyclinD1和c-myc等基因的轉錄表達最終導致ER陽性乳腺腫瘤細胞的他莫昔芬治療抵抗。
朱正茂表示，LEM4有望成為預測ER陽性乳腺癌抗他莫昔芬藥物治療的原發耐藥或獲得性耐藥的生物標誌，也有望成為克服他莫昔芬等內分泌藥物治療耐受的聯合治療靶點。(完)
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