出品：科普中國
製作：科普集結號甘曉
監製：中國科學院計算機網絡信息中心
2015年8月，中國科學家施一公團隊通過單顆粒冷凍電子顯微鏡方法，解析了酵母細胞“剪接體”近原子水平分辨率的三維結構。“單顆粒冷凍電子顯微鏡”、“剪接體”、“近原子水平分辨率”……一大撥專業名詞正在接近，不明覺厲。專家們說了，這可是結構生物學上公認的難題之一，是“諾獎級別”的發現。來，我們一起解析這個最新發現，看看它跟諾貝爾到底有多近。
剪接體：中心法則的最後謎底
我們知道，DNA（脫氧核糖核酸）是生物的遺傳物質。但是，它究竟如何傳遞遺傳物質，我們需要通過了解它的結構和傳遞過程才能知道。
DNA的雙螺旋結構學說指明瞭DNA的結構。DNA分子如同兩條擰在一起的“鏈條”。在全身上下每一個細胞裡，都有這樣一模一樣的兩條鏈，搭載了生物體幾乎全部的遺傳物質。不過，像這樣如此纏綿在一起的兩條鏈是沒辦法傳遞遺傳信息的。
英國科學家克里克在1958年時提出了“中心法則”，描述了DNA傳遞遺傳物質的過程——DNA的兩條鏈解開成為單獨的兩條鏈，隨後，單鏈DNA會吸引一些跟它們匹配的小分子（核糖核酸），並且把小分子串成一條新的鏈。最後新鏈條解開，經過複雜的過程，開始尋找新的小分子（核苷酸）合成蛋白質的征程。<strong>
如果說DNA傳遞遺傳信息是一部電影的話，“中心法則”就是故事的主線。如何解開DNA的兩根鏈條、如何吸引其他小分子並且形成新鏈條、新鏈條又是如何合成蛋白質，都將是圍繞懸念展開的電影章節。
具體地說，“中心法則”將遺傳過程分為三步。第一步是轉錄，DNA中的遺傳信息要通過RNA聚合酶的作用轉變成“前信使RNA”。第二步是剪接，“前信使RNA”通過剪接體去掉一些結構後，變成成熟的信使RNA。第三步，翻譯，通過鹼基配對等過程，成熟的信使RNA通過核糖體合成蛋白質，行使生命的各種功能。
繪圖：李欣磊
其中，第二步裡，在完成轉錄步驟而形成的“前信使RNA”新鏈條上，有一些無法遺傳的“廢料”需要進行剪裁，這把特殊的剪刀就是“剪接體”。初步形成的新鏈條被“剪接體”剪裁後，一條載有滿滿遺傳信息的鏈條新鮮出爐。這就是生物學上大名鼎鼎的“信使RNA”。
在施一公教授獲得剪接體的三維結構之前，另外兩位科學家已經通過發現“中心法則”中其他步驟中的兩種關鍵物質，分別獲得了2006年和2009年的諾貝爾化學獎。
至於剪接體，是這三種關鍵物質中難度最大、結構最複雜的。解析剪接體的結構，意味著揭開了“中心法則”最後的謎底。
看清剪接體的利器：冷凍電鏡
從原理上講，獲得生物體大分子的圖像，和用相機拍攝風景照有一些類似。只是生物大分子實在太小，而沒辦法像一般單反相機一樣，使用可見光反射來獲得圖像。過去很長一段時間裡，科學家用X射線來“拍攝”生物大分子結構，解決了這個矛盾，這種方法在科學上被稱為X射線晶體衍射。
X射線晶體衍射可以幫助科學家觀測到0.2納米大小的晶體。注意，只是晶體。如果觀測的對象不是晶體，這種方法也就無能為力了。那麼問題來了，剪接體是由多個蛋白組成的動態結構，科學家很難得到它的晶體。所以，這把“剪刀”究竟長什麼樣、“剪裁”過程是什麼樣，X射線晶體衍射只好高呼“臣妾做不到”了。
好在隨著冷凍電鏡技術的突飛猛進，結構生物學中出現了新的“神器”。它不再要求樣品必須是晶體。而且，樣品是通過快速冷凍的方法進行固定的，更加接近樣品的原生態。對剪接體這種不僅難以獲得晶體，還一直處於“多動”狀態的分子，冷凍電鏡真真是不能更合適的“相機”了！用施一公教授的話說“溶液情況下撈起來一點就可以看了”。
場發射冷凍透射電鏡（圖片來源：http://www.ncpss.org/sheshiInstrumentsDetail.action?lang=cn&id=122）
從1983年開始，各國科學家把人類認識剪接體的精度縮小到2.9納米。雖然已經很小，但是依然好比照相機技術不行，只能得到剪接體的模糊輪廓。
直到今年6月，英國劍橋大學的科學家在冷凍電鏡的幫助下，將剪接體組裝過程中所涉及的一個蛋白結構的分辨率提高到了0.59納米，達到了接近原子的尺度。可惜的是，他們還是看不清細節。
施一公教授帶領團隊不斷提高冷凍電鏡的觀測技術，終於把精度提高到了0.36納米，而且解析的對象是真正的剪接體，終於看到了剪接體的細節。
繪圖：李欣磊
“剪”哪兒很重要：溯源遺傳疾病
從原理上看，剪接體“剪裁”最初的新鏈條時，剪裁什麼位置、如何“下刀”決定了哪些部分留下、哪些部分扔掉，一旦出了差錯，便會發生與遺傳有關的問題。科學家就此推測，遺傳病的發生應該和剪接體的剪接過程有關。
從1977年基因剪接現象首次被發現至今，很多科學家都在對剪接體進行研究分析。有研究表明，35%的遺傳紊亂與剪接體直接相關。果然是真的！
已經有大量研究表明，70%到80%的“剪裁”改變了蛋白質產物，比如對具有功能的結構進行了增加和刪減。剪接調控著機體的不同發育階段、不同環境的生理需要。如果改變了正常的“剪裁”形式就會導致發育異常與疾病。
例如，地中海貧血症、視網膜色素變性、人類強直性肌營養不良、額顳骨痴呆症和一些癌症都與剪裁的失誤有關。
剪接體結構的揭曉，為進一步揭示與剪接體相關疾病的發病機理提供了堅實基礎。
不過，在分辨率0.36納米的剪接體結構被公佈後，施一公反覆強調，這是一項基礎研究，距離直接利好遺傳病治療還有相當長的距離。他們的下一步目標，是還原整個剪接的過程。
無論如何，我們正在探索生命本質的道路上奔跑得越來越快。
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