大家還記得POMC神經元嗎？就是那個可以幫助抑制食慾、但是具有明顯性別差異的神經元。在POMC神經元的幫助下，雌性更能禁得住高脂飲食的誘惑，可以避免因過度進食而引起的肥胖。
但是有時候我們也會發現，女性比男性更愛吃，也更容易發胖。還有一些胖胖的小朋友，胃口好得讓人吃驚，吃起來簡直不知道什麼叫“飽”。
這是怎麼回事呢？難道POMC神經元罷工了？
還真有可能，美國貝勒醫學院徐勇教授團隊和英國劍橋大學Sadaf Farooqi教授合作研究發現，類固醇受體共激活因子-1（SRC-1）基因突變會導致POMC神經元功能失調。對於少數重度肥胖的兒童來說，攜帶突變的SRC-1基因，可能是他們肥胖的原因之一[1]。研究發表在《自然·通訊》雜誌上。
從左至右依次為徐勇教授，Sadaf Farooqi教授，楊永傑博士，朱良如博士
說起對食慾的抑制作用，大家首先就會想到瘦素。在糖、脂肪和能量代謝過程中，瘦素起到了重要的調節作用[2,3]。機體能量不足時，瘦素水平降低，能量消耗降低，食物攝入量增加；而在能量充足的情況下，瘦素水平升高，激活POMC神經元，抑制食慾，減少食物的攝入[4]。
徐教授團隊近年來一直在研究SRC-1在大腦神經元中的生理作用。他們發現，在瘦素調節POMC神經元的道路上，需要經過很多關鍵的關卡，其中非常重要的一關，就是STAT3和SRC-1的結合。
STAT3是一種細胞內信號轉導及轉錄激活因子，它能夠和POMC基因的啟動子結合，激活其轉錄。已經有研究證明，STAT3的表達差異會對小鼠的食慾造成影響[5,6]。
但是僅憑STAT3一己之力，還不足夠激活轉錄。SRC-1作為轉錄因子共激活因子家族中的一員，它和STAT3的結合可以為激活轉錄添上最後一把火。由此，SRC-1在調控POMC神經元、控制食慾上所起到的作用，引起了徐教授的重視。
實驗結果顯示，
SRC-1過表達會增強STAT3與POMC啟動子的結合，對POMC神經元起到誘導作用，POMC轉錄增加。 SRC-1過表達增強了STAT3誘導的POMC轉錄
在SRC-1缺失的情況下，小鼠下丘腦的POMC基因的表達量明顯降低。同樣的高脂飲食餵養，SRC-1缺失型小鼠的瘦素水平是野生型小鼠的5-6倍，但是由於缺少了SRC-1，瘦素水平的升高並不能像往常一樣激活POMC神經元，讓小鼠減少食物的攝入。當然了，因為吃得太多，SRC-1缺失型小鼠的脂肪量是野生型小鼠的2倍。
研究人員給小鼠注射了瘦素，並以等量的生理鹽水作為對照。結果發現，一小時內，野生型小鼠的食慾迅速減退，食物攝入量僅僅是對照組的一半。
但是，缺失了SRC-1的小鼠吃得可一點兒不比注射瘦素之前少。瘦素不僅沒有給小鼠的食慾踩上剎車，還小小地踩了個油門，小鼠的食量甚至比以前多了那麼一點兒。
小鼠缺失SRC-1，補充瘦素不僅不能抑制食慾，還小小地促進了食慾
毋庸置疑，在正常生理情況下，SRC-1調控POMC神經元的功能，進而影響進食行為。那麼某些“愛吃停不下來”的肥胖患者，是否也可能是SRC-1基因出現了問題呢？
英國劍橋大學的Sadaf Farooqi教授是知名的人類遺傳學家，她一直致力於探索導致人類肥胖的罕見基因突變。這一次，Farooqi教授的團隊對2548名歐洲血統的重度早髮型肥胖患者的基因進行了測序，果然，在研究病例中發現了15種SRC-1雜合突變。
Sadaf Farooqi教授和徐勇教授一拍即合，開展了持續幾年的合作研究。
首先，他們證實了SRC-1突變顯著損害了和STAT3的結合，並導致瘦素誘導的POMC表達的減弱。
要抵抗住美食的誘惑啊！
（pixabay.com）
為了進一步確定SRC-1突變是造成這些病人肥胖的原因，研究人員構建了與患者具有相同基因突變的小鼠模型。與野生小鼠相比，突變小鼠的POMC mRNA水平果然降低，並且神經元的放電頻率和靜止膜電位均顯著降低，代表著POMC興奮性大幅度降低了。在此影響下，小鼠的食物攝入量增加、體重增加，肥胖症狀愈加明顯。
這項研究告訴我們，SRC-1介導瘦素在大腦POMC神經元中的作用，SRC-1水平升高可以增強POMC神經元功能，幫助抑制食慾、防止肥胖；一旦SRC-1基因發生功能缺失突變，好身材可能就要不保嘍~
在探索肥胖解決方法的漫長道路上，研究人員們已經發現，某些化合物可以增加機體對瘦素的敏感性[7]，幫助體重減輕，展現了瘦素治療肥胖的潛力。所以，徐教授推測，靶向SRC-1、調節瘦素敏感性可能是一個新的肥胖治療策略。
瘦素變得並不能“瘦”，崩潰.jpg
參考文獻：
[1] Farooqi I, van der Klaauw A, Cacciottolo T, et al. Steroid Receptor Coactivator-1 1 Modulates the Function of Pomc Neurons and Energy Homeostasis[J]. 2019.DOI:10.1038/s41467-019-08737-6
[2] Hill J W, Elmquist J K, Elias C F, et al. Hypothalamic Pathways Linking Energy Balance and Reproduction[J]. American Journal of Physiology-endocrinology and Metabolism, 2008, 294(5).DOI:10.1152/ajpendo.00670.2007
[3] Morton G J, Schwartz M W. Leptin and the Central Nervous System Control of Glucose Metabolism[J]. Physiological Reviews, 2011, 91(2): 389-411.DOI:10.1152/physrev.00007.2010
[4] Cowley M A, Smart J L, Rubinstein M, et al. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus[J]. Nature, 2001, 411(6836): 480-484.DOI:10.1038/35078085
[5] Xu A W , Stemarie L , Kaelin C B , et al. Inactivation of signal transducer and activator of transcription 3 in proopiomelanocortin (Pomc) neurons causes decreased pomc expression, mild obesity, and defects in compensatory refeeding.[J]. Endocrinology, 2007, 148(1):72-80.DOI：:10.1210/en.2006-1119
[6] Karp N A, Mason J, Beaudet A L, et al. Prevalence of sexual dimorphism in mammalian phenotypic traits[J]. Nature communications, 2017, 8: 15475.DOI:10.1038/ncomms15475
[7] Li Z, Kelly L, Heiman M, et al. Hypothalamic Amylin Acts in Concert with Leptin to Regulate Food Intake[J]. Cell Metabolism, 2015, 22(6): 1059-1067.DOI:10.1016/j.cmet.2015.10.012
本文作者 | 王雪寧
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