大家还记得POMC神经元吗？就是那个可以帮助抑制食欲、但是具有明显性别差异的神经元。在POMC神经元的帮助下，雌性更能禁得住高脂饮食的诱惑，可以避免因过度进食而引起的肥胖。
但是有时候我们也会发现，女性比男性更爱吃，也更容易发胖。还有一些胖胖的小朋友，胃口好得让人吃惊，吃起来简直不知道什么叫“饱”。
这是怎么回事呢？难道POMC神经元罢工了？
还真有可能，美国贝勒医学院徐勇教授团队和英国剑桥大学Sadaf Farooqi教授合作研究发现，类固醇受体共激活因子-1（SRC-1）基因突变会导致POMC神经元功能失调。对于少数重度肥胖的儿童来说，携带突变的SRC-1基因，可能是他们肥胖的原因之一[1]。研究发表在《自然·通讯》杂志上。
从左至右依次为徐勇教授，Sadaf Farooqi教授，杨永杰博士，朱良如博士
说起对食欲的抑制作用，大家首先就会想到瘦素。在糖、脂肪和能量代谢过程中，瘦素起到了重要的调节作用[2,3]。机体能量不足时，瘦素水平降低，能量消耗降低，食物摄入量增加；而在能量充足的情况下，瘦素水平升高，激活POMC神经元，抑制食欲，减少食物的摄入[4]。
徐教授团队近年来一直在研究SRC-1在大脑神经元中的生理作用。他们发现，在瘦素调节POMC神经元的道路上，需要经过很多关键的关卡，其中非常重要的一关，就是STAT3和SRC-1的结合。
STAT3是一种细胞内信号转导及转录激活因子，它能够和POMC基因的启动子结合，激活其转录。已经有研究证明，STAT3的表达差异会对小鼠的食欲造成影响[5,6]。
但是仅凭STAT3一己之力，还不足够激活转录。SRC-1作为转录因子共激活因子家族中的一员，它和STAT3的结合可以为激活转录添上最后一把火。由此，SRC-1在调控POMC神经元、控制食欲上所起到的作用，引起了徐教授的重视。
实验结果显示，
SRC-1过表达会增强STAT3与POMC启动子的结合，对POMC神经元起到诱导作用，POMC转录增加。 SRC-1过表达增强了STAT3诱导的POMC转录
在SRC-1缺失的情况下，小鼠下丘脑的POMC基因的表达量明显降低。同样的高脂饮食喂养，SRC-1缺失型小鼠的瘦素水平是野生型小鼠的5-6倍，但是由于缺少了SRC-1，瘦素水平的升高并不能像往常一样激活POMC神经元，让小鼠减少食物的摄入。当然了，因为吃得太多，SRC-1缺失型小鼠的脂肪量是野生型小鼠的2倍。
研究人员给小鼠注射了瘦素，并以等量的生理盐水作为对照。结果发现，一小时内，野生型小鼠的食欲迅速减退，食物摄入量仅仅是对照组的一半。
但是，缺失了SRC-1的小鼠吃得可一点儿不比注射瘦素之前少。瘦素不仅没有给小鼠的食欲踩上刹车，还小小地踩了个油门，小鼠的食量甚至比以前多了那么一点儿。
小鼠缺失SRC-1，补充瘦素不仅不能抑制食欲，还小小地促进了食欲
毋庸置疑，在正常生理情况下，SRC-1调控POMC神经元的功能，进而影响进食行为。那么某些“爱吃停不下来”的肥胖患者，是否也可能是SRC-1基因出现了问题呢？
英国剑桥大学的Sadaf Farooqi教授是知名的人类遗传学家，她一直致力于探索导致人类肥胖的罕见基因突变。这一次，Farooqi教授的团队对2548名欧洲血统的重度早发型肥胖患者的基因进行了测序，果然，在研究病例中发现了15种SRC-1杂合突变。
Sadaf Farooqi教授和徐勇教授一拍即合，开展了持续几年的合作研究。
首先，他们证实了SRC-1突变显著损害了和STAT3的结合，并导致瘦素诱导的POMC表达的减弱。
要抵抗住美食的诱惑啊！
（pixabay.com）
为了进一步确定SRC-1突变是造成这些病人肥胖的原因，研究人员构建了与患者具有相同基因突变的小鼠模型。与野生小鼠相比，突变小鼠的POMC mRNA水平果然降低，并且神经元的放电频率和静止膜电位均显著降低，代表着POMC兴奋性大幅度降低了。在此影响下，小鼠的食物摄入量增加、体重增加，肥胖症状愈加明显。
这项研究告诉我们，SRC-1介导瘦素在大脑POMC神经元中的作用，SRC-1水平升高可以增强POMC神经元功能，帮助抑制食欲、防止肥胖；一旦SRC-1基因发生功能缺失突变，好身材可能就要不保喽~
在探索肥胖解决方法的漫长道路上，研究人员们已经发现，某些化合物可以增加机体对瘦素的敏感性[7]，帮助体重减轻，展现了瘦素治疗肥胖的潜力。所以，徐教授推测，靶向SRC-1、调节瘦素敏感性可能是一个新的肥胖治疗策略。
瘦素变得并不能“瘦”，崩溃.jpg
参考文献：
[1] Farooqi I, van der Klaauw A, Cacciottolo T, et al. Steroid Receptor Coactivator-1 1 Modulates the Function of Pomc Neurons and Energy Homeostasis[J]. 2019.DOI:10.1038/s41467-019-08737-6
[2] Hill J W, Elmquist J K, Elias C F, et al. Hypothalamic Pathways Linking Energy Balance and Reproduction[J]. American Journal of Physiology-endocrinology and Metabolism, 2008, 294(5).DOI:10.1152/ajpendo.00670.2007
[3] Morton G J, Schwartz M W. Leptin and the Central Nervous System Control of Glucose Metabolism[J]. Physiological Reviews, 2011, 91(2): 389-411.DOI:10.1152/physrev.00007.2010
[4] Cowley M A, Smart J L, Rubinstein M, et al. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus[J]. Nature, 2001, 411(6836): 480-484.DOI:10.1038/35078085
[5] Xu A W , Stemarie L , Kaelin C B , et al. Inactivation of signal transducer and activator of transcription 3 in proopiomelanocortin (Pomc) neurons causes decreased pomc expression, mild obesity, and defects in compensatory refeeding.[J]. Endocrinology, 2007, 148(1):72-80.DOI：:10.1210/en.2006-1119
[6] Karp N A, Mason J, Beaudet A L, et al. Prevalence of sexual dimorphism in mammalian phenotypic traits[J]. Nature communications, 2017, 8: 15475.DOI:10.1038/ncomms15475
[7] Li Z, Kelly L, Heiman M, et al. Hypothalamic Amylin Acts in Concert with Leptin to Regulate Food Intake[J]. Cell Metabolism, 2015, 22(6): 1059-1067.DOI:10.1016/j.cmet.2015.10.012
本文作者 | 王雪宁
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