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肝膽相照專欄第二期，我們將討論如何看待術前化療後肝轉移消失的問題，以及如何儘量避免這種情況的發生。
“肝膽相照：解密結直腸癌肝轉移”，是“醫學界腫瘤頻道”和北京大學腫瘤醫院肝膽外一科聯袂推出的精品欄目。
結直腸癌肝轉移（CRLM）是十分常見的臨床問題。近年來，結直腸癌在我國大中城市已躍居消化道惡性腫瘤第一位，而近半數患者會發生肝轉移。CRLM的診治已成為一個備受關注的臨床熱點話題。
本欄目與權威腫瘤專科醫院的特色科室合作，或選取有價值的臨床案例進行解讀，或帶來領域內最新動態，或詳解先進實用的手術技巧……欄目定期更新，為醫生朋友搭建一個交流、學習、討論的平臺，幫助提升診斷、讀片、治療等方面綜合水平。
由於結直腸癌肝轉移手術指徵的擴大以及化療藥物的進步，消失肝轉移病灶（DLM）的問題逐漸凸顯。治療消失病灶的不斷髮展，對肝臟外科提出了新的挑戰。在上一專題中，我們提到“影像學消失病灶”並不完全等同於“病理學完全緩解病灶”（點擊查看）。在應對消失病灶的“戰爭”中，“預防為主”的原則應該
貫穿整個全程，並推到“戰爭”的最前線。什麼情況下容易出現肝轉移灶的消失？
來自Johns Hopkins Hospital的一組回顧性數據[1]，納入2000年至2008年該中心結直腸癌肝轉移手術切除的168例患者，其中40（23.8%）患者出現1個或多個DLM, 共計127個病灶。研究顯示，初始肝轉移灶數目＞3個，術前化療時間延長是導致DLM的高危因素。在該研究中出現DLM的患者接受平均化療週期數7.7個，而未出現DLM與患者為5.5個週期。
另一個回顧性研究[2]中，納入2000-2003年美國和加拿大多中心的435例結直腸癌肝轉移手術患者的資料，其中39例患者共118個病灶在CT的隨訪過程中出現了“影像學消失”。多因素分析結果顯示：癌胚抗原（CEA）水平降至正常、採用MRI評估後消失以及使用肝動脈灌注化療（HAI）與“真正的完全消失”(true CR)相關。而其他因素如腫瘤直徑、數目、BMI和化療方案等並達到統計學意義。詳見表1。
表1 與肝轉移灶真正完全消失相關的因素
如何預防肝轉移灶化療後消失？
有研究發現，每增加1個週期化療，發生DLM的幾率就會增加18%，而多數DLM出現在化療開始後的3-6個月，但證據有限。但無論如何，術前化療週期的延長是導致DLM的高危因素是不爭的事實。因此，可切除的肝轉移患者，術前新輔助化療的時間應該相對縮短。
目前並沒有嚴格證據明確術前新輔助化療週期數，但完成初始階段的化療後，臨床醫生應對患者進行重新評估以免病灶消失，並儘快進行切除。要重點注意的是，對於接受新輔助治療的可切除肝轉移患者，並不需要達到客觀緩解，儘管影像學緩解是一個比較好的預後指標。而對於不能切除的肝轉移灶的轉化治療而言，化療應該在腫瘤具有可切除的機會適時停止，而不是追求腫瘤的最大緩解。
實際上，延長化療時間會造成肝臟毒性，從而干擾對肝轉移灶的處理，主要有兩點原因。首先化療時間延長會引起肝臟脂肪密度增加，導致術前影像學檢測肝轉移灶的效能下降； 其次，肝臟毒性會增加手術難度，造成術中及術後併發症的顯著增加。
另外在處理DLM上時更加精確的提前干預，而最關鍵的一點就是準確定位。一種方法是使用經皮介入放射技術，用線圈標記肝轉移灶。此操作應該在化療前進行，如果患者肝轉移灶負荷較重，需要延長化療時間，或者有上述DLM的高危因素，就可以使用這個方法。
其他的輔助手術決策工具是新的軟件和應用，能夠幫助決定手術平面，評價殘餘肝臟體積，或進行肝臟解剖成像。隨後可以通過射頻消融（RFA）毀損DLM先前的標記部位，可以避免大範圍肝切除。
另外一種方法特別適用於可切除或者預計轉化幾率很高的患者，可以先使用RFA把可能通過化療消失幾率很高的病灶提前消融，再做術前化療就可以更加踏實放心地進行，避免了腫瘤消失的問題。
總的來看，RFA的適時出現減少了大家對於DLM切除的必要性的爭論。當然，不同於手術切除，RFA完全緩解的證據仍然需要通過影像學隨訪來發現是否復發。
圖1 初始影像，箭頭處為腫瘤，位於肝實質深方，腫瘤直徑小，容易化療後消失（左）；預防性射頻消融，腫瘤完全滅活，後續進行化療，避免了化療後消失的可能（右）。
小結
肝臟外科醫生應該深度參與到結直腸癌肝轉移的全程診療過程中，對肝轉移灶的進行充分的評估，對於肝轉移灶化療後可能出現的發展進程有一個預判，這樣才可能對肝轉移的手術時機有一個更好的把控，使手術的根治度提高，給患者帶來更大的生存獲益。
參考文獻
[1]van Vledder MG, de Jong MC, Pawlik TM, et al. Disappearing colorectal liver metastases after chemotherapy: should we be concerned? J Gastrointest Surg 2010;14:1691-700
[2]Auer RC, White RR, Kemeny NE, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer 2010;116:1502-9
考一考
主講人簡介
王立軍醫生
科室簡介
北京大學腫瘤醫院肝膽外一科是國內最早開展結直腸癌肝轉移研究的中心之一，在黃信孚教授及現任主任邢寶才教授的帶領下，科室始終本著患者獲益最大化的首要原則，把肝膽胰腫瘤綜合診療理念與先進外科技術結合，積極對患者進行個體化、規範化、多學科綜合治療，在結直腸癌肝轉移治療方面積累了豐富經驗，臨床和科研水平居國內領先地位。年均完成肝切除約
300例，胰腺切除近100例，胰十二指腸切除60例；結直腸癌肝轉移手術超過100例，患者1、3、5年生存率分別達到89.2%、50.8%、38.6%，近5年未發生圍術期重大併發症及死亡。- End -
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