系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種全身多臟器損傷的自身免疫性炎症性疾病。它常常累及腎臟，帶來狼瘡腎炎（lupus nephritis ，LN）。

紅斑狼瘡常常累及腎臟

狼瘡腎炎（LN）的預後跟腎臟活檢表現有很強的關聯。根據目前的腎臟病理分類原則，LN被歸入免疫複合物相關腎炎。大體上可以分為6個類型，即：

1. 輕微系膜性LN(Ⅰ型)
2. 系膜增生性LN(Ⅱ型)
3. 局灶增生性LN(Ⅲ型)
4. 瀰漫增生性LN(Ⅳ型)
5. 膜性LN(Ⅴ型)
6. 嚴重硬化性LN(Ⅵ型)：終末期改變。

然而，實際上根據此分類還不足以全面描述LN的病理表現。比如：①，腎小管間質性病變；②，腎血管病變；③，腎小球足細胞病變；④，存在膜性LN跟其他類型共存的情況。除此外，組織學上的急慢性改變也對預後、治療有重要提示。

其中有一個較為特別的LN----單純膜性LN。一般認為，尿蛋白量較多時，腎炎患者會較快進入尿毒症。但是，同樣大量蛋白尿，膜性腎病則較少進入尿毒症。因此，膜性腎病並不積極使用激素治療。單純膜性LN跟其他膜性腎病類似。其整體預後較好，也不主張積極用激素治療。

基於這種特殊性，我們今天的討論主題就是它了。

膜性狼瘡腎炎較為特殊！

一，膜性LN與其他膜性腎病

除SLE的骨骼肌肉痛、皮疹等全身表現外，膜性LN腎臟表現通常為大量蛋白尿。相對其他病理類型，膜性LN起病相對緩慢、隱匿，且更易帶來低蛋白血癥。

部分膜性LN的其他臟器表現不明顯。這導致易誤診為原發性膜性腎病。瞭解原發性膜性腎病跟膜性LN的病理特徵則可以減少誤診。

跟其他膜性腎病一樣的組織病理特徵：

1，光鏡表現：所有腎小球均出現毛細血管壁瀰漫性增厚，但沒有顯著的細胞過多。不過很早期，腎小球在光鏡下可能看上去完全正常。隨著疾病進展到後期，可出現腎小球慢性硬化和腎小管間質改變。

早期膜性腎病，光鏡下完全正常。參考2

跟上圖同一病人，出現組織學進展。腎小球毛細血管壁增厚；參考2

2，免疫熒光：可見沿腎小球基底膜的瀰漫性顆粒狀IgG和C3染色。

膜性腎病的IgG熒光染色，參考1

3，電子顯微鏡：剛起病時，上皮下電子緻密物沉積在腎小球基底膜外表面；上覆的足細胞足突消失。此後，腎小球基底膜增厚擴張，沉積的電子緻密物被融合進基底膜內。

電子顯微鏡顯示基底膜增厚；箭頭所指沉積的電子緻密物。參考2

膜性LN跟其他膜性腎病的區別點：

1，原發性膜性腎病患者的血清裡往往有磷脂酶A2受體（Phospholipase A2 receptor，PLA2AR）的自身抗體。而且抗PLA2R抗體的滴度跟疾病的嚴重度相關。腎小球免疫病理也可以看到抗PLA2R抗體沉積。另一小部分為1型血小板反應蛋白7A域（THSD7A）抗體陽性。

2，腎小球內皮細胞中存在網管狀結構則強烈提示膜性LN，而不是原發性膜性腎病。

3，腎小球外，腎小管基底膜免疫熒光IgG染色提示膜性LN。但原發性膜性腎病很罕見有腎小管免疫熒光染色陽性。

4，原發性膜性腎病的免疫病理為：上皮下免疫熒光染色顯示免疫沉積物主要是IgG和C3。膜性LN的表現則同時還有：IgA、IgM、C1q；即“滿堂亮”模式。

5，原發性膜性腎病有腎小球基底膜免疫熒光IgG染色陽性。但它主要是IgG4。膜性LN則主要為IgG1、IgG3。

6，膜性LN還可跟其他類型LN共存。這就會同時有其他病理類型。

膜性腎病患者的蛋白量多，容易水腫

二，單純膜性LN的流行情況、預後

目前研究發現10%-20%的LN患者為單純膜性LN。

同樣偏高的尿蛋白量，跟增生性LN比較，「單純膜性LN」的預後要好得多。有單純膜性LN的研究顯示，其10年腎存活率為72%-98%；一旦「合併增生性LN」，腎臟預後就明顯變差。

不過要注意：隨時間推移，原先「單純膜性LN」在後來會「合併增生性LN」。如時間跨度為10年，其轉變的可能性高達35%。

這些事實告誡我們：LN病人應積極腎臟活檢。尤其是病情偏重、或者病情惡化時。沒有腎臟活檢指導，LN病人的經驗性治療未必恰當。

比如，給「單純膜性LN」病人過度治療而增加副反應。對「膜性+增生性LN」的治療不積極，導致預後不良。

膜性腎病的長遠預後良好，所以要更警惕治療副反應！

原發性膜性腎病會這樣做危險分層。

• 低風險：6個月的隨訪期間，蛋白尿持續低於4g/d且肌酐清除率維持正常。
• 中風險：蛋白尿為4-8g/d並持續6個月以上。
• 高風險：出現如下之一即為高危。①蛋白尿大於8g/d並持續3個月；②初始時，血清肌酐清除率明顯下降；③觀察的3個月內出現血清肌酐清除率顯著下降。

低風險膜性腎病人群5年內出現腎功能不全風險低於8%。有相當比例會自愈。所以，通常對低風險不予以激素、免疫抑制劑治療。而是每3個月檢測尿蛋白量、血清肌酐等。但可予以ACEI、或者ARB降低尿蛋白量；同時應確保合理血壓、血脂等。對高、中風險人群予以激素+免疫抑制劑治療。因為此時治療的收益大於治療副反應。

「單純膜性LN」要比「原發性膜性腎病」更危險。一方面是狼瘡本身的多臟器損傷，另一方面「單純膜性LN」可能會轉變（見前述的預後部分）。而且「單純膜性LN」是不會自愈的。

基於此，筆者通常採用如下策略治療單純膜性LN。

1，所有病人都應口服足量羥氯喹、ACEI/ARB治療。除非有相關藥物禁忌症。

2，是否使用激素、免疫抑制劑？應首先考慮非腎臟的病情。比如是否有高熱、全身骨骼肌肉疼痛等。如有則應積極使用激素、免疫抑制劑。

3，積極控制血壓、血脂；必要時需抗凝治療。

如SLE的其他臟器損傷不嚴重，單純膜性LN該如何使用激素、免疫抑制劑呢？

1，如尿蛋白量≥3.5g/天。跟其他狼瘡腎炎一樣激素衝擊3-5天后（很多學者不主張激素衝擊治療），改每天口服激素0.5mg/kg治療，並優先聯合嗎替麥考酚酯治療。

2，如尿蛋白量＜3.5g/天，但≥1g/天。則每天口服激素0.5mg/kg治療。暫不考慮聯合免疫抑制劑。這主要是經驗顯示：尿蛋白量偏多時，其他臟器「潛在損傷」也相對嚴重。而不是基於保護腎臟的需要。

3，如尿蛋白量＜1g/天。不用激素、免疫抑制劑。除非有其他臟器明顯損傷。

上述治療持續2到3個月後評估病情。如尿蛋白量低於1g/天，或者尿蛋白量下降超50%。則可以規律減量激素。

上述治療2到3個月後，尿蛋白量沒有下降超50%且還高於1g/天，則考慮利妥昔單抗治療。

既往曾優先考慮使用環孢素、他克莫司來治療膜性腎病。但是，環孢素等有慢性腎毒性，增加心腦血管疾病遠期風險。從長遠來看，這不是好的選擇。

今年7月，NEJM上發表了《Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy》。研究顯示，治療原發性膜性腎病時，利妥昔單抗顯著優於環孢素。利妥昔單抗很可能成為原發性膜性腎病（中、高危病人）的標準治療方案。

筆者綜合目前已有的多個研究後認為：單純膜性LN病人也應更積極使用利妥昔單抗治療。而不是選擇環孢素、他克莫司。

1，《Oxford Textbook of Clinical Nephrology 》（第4版）

2，《Comprehensive Clinical Nephrology》（第6版）

3， Uptodate臨床顧問

4，Fernando C. Fervenza.《Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy》，N Engl J Med 2019; 381:36-46