今天是第1373期日報，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：飲食與免疫，甲硫氨酸，高鹽飲食，高脂飲食，乳糜瀉，菌群-免疫互作，免疫發育，性別差異。
Cell子刊：限制甲硫氨酸攝入或可治療自身免疫疾病
Cell Metabolism——[IF:22.415]
① 代謝組學分析顯示，活化T細胞可快速攝取甲硫氨酸，並將後者作為S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM，可作為通用的甲基供體）的主要合成底物；② 限制甲硫氨酸可減少T細胞內的SAM水平；③ 在Th17細胞中，限制甲硫氨酸可在細胞增殖及細胞因子產生的關鍵基因的啟動子區域降低組蛋白H3K4的甲基化，以抑制Th17細胞的擴增；④ 在實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中，限制甲硫氨酸的攝入可減少致病性Th17細胞的擴增，以緩解T細胞介導的神經炎症。
【主編評語】
Cell Metabolism上發表的一項最新研究，報道了飲食中的甲硫氨酸調控T細胞應答的機制：活化T細胞可快速攝取甲硫氨酸，將其作為甲基供體——S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）的合成底物。在Th17細胞中，限制甲硫氨酸可減少細胞內的SAM，以抑制關鍵基因的啟動子的組蛋白甲基化修飾，從而抑制Th17細胞的擴增。在自身免疫疾病小鼠模型中，限制甲硫氨酸的攝入可抑制T細胞介導的神經炎症。結果提示，調節飲食中的甲硫氨酸攝入或可作為治療自身免疫疾病的策略。（@szx）
【原文信息】
Methionine Metabolism Shapes T Helper Cell Responses through Regulation of Epigenetic Reprogramming
02-04, doi: 10.1016/j.cmet.2020.01.006
Cell子刊：高鹽飲食誘導Treg的炎症表型
Cell Reports——[IF:7.815]
① 高鹽處理可增加CD4+ T細胞中的血清/糖皮質激素調節激酶1（SGK1）的表達；② 相比於活化的效應T細胞，在活化的Foxp3+ Treg中，SGK1 mRNA的翻譯顯著增強；③ 高鹽處理通過SGK1依賴性方式，降低胸腺Treg（tTreg）及誘導Treg（iTreg）中的Foxp3及Helios的表達，導致tTreg與iTreg獲得了Th17細胞樣表型，且仍保留了抑制功能；④ 高鹽飲食餵食小鼠可使腸道及腎臟中的Treg向Th17樣細胞分化；⑤ 相比於Helios+ Treg，Helios- Treg對高鹽處理更加敏感。
【主編評語】
血清/糖皮質激素調節激酶1（SGK1）是T細胞中的鹽感受器。Cell Reports上發表的一項最新研究，發現在活化的Treg中，SGK1 mRNA的翻譯顯著增強。在體外，高鹽處理可在SGK1的介導下，導致Treg擁有Th17細胞的表型，並仍保有抑制功能；而在體內，高鹽飲食可促進小鼠腸道及腎臟中的Treg向Th17樣細胞分化。該研究揭示了Treg感知環境因素以調節其功能的機制。（@szx）
【原文信息】
Salt Sensing by Serum/Glucocorticoid-Regulated Kinase 1 Promotes Th17-like Inflammatory Adaptation of Foxp3+ Regulatory T Cells
02-04, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.002
Cell子刊：正常進食和長期高脂飲食對巨噬細胞有何不同影響
Cell Reports——[IF:7.815]
① 小鼠空腹12h後進食2h，隨後對血液單核細胞及6種組織駐留性巨噬細胞（脂肪組織、結腸、胰島、肝臟、腦、腹膜）的轉錄組進行分析；② 進食後脂肪組織巨噬細胞最早產生應答，IL-1信號通路上調；③ 進食後不同組織中的巨噬細胞產生不同的轉錄應答，也有部分共同的基因表達調控，HSP基因是最主要的差異表達基因；④ 巨噬細胞對短期進食與長期高脂飲食產生不同的轉錄應答；⑤ HSP70在巨噬細胞中起抗炎作用並調控巨噬細胞對短期及長期代謝變化的應答。
【主編評語】
營養攝入的變化可在細胞及器官水平調控代謝過程，從而影響免疫系統，例如長期過多營養的攝入可能導致低度系統性炎症。Cell Reports上發表的一項最新研究，對小鼠的6種組織駐留性巨噬細胞（脂肪組織、結腸、胰島、肝臟、腦、腹膜）及血液單核細胞進行轉錄組分析，鑑定出了在短期進食及長期高脂飲食後，不同組織中的巨噬細胞產生的不同轉錄應答，並發現HSP70通過發揮抗炎作用調控巨噬細胞對代謝變化的應答。（@szx）
【原文信息】
Distinct Transcriptional Responses across Tissue-Resident Macrophages to Short-Term and Long-Term Metabolic Challenge
02-04, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.005
抗炎飲食或能改善類風溼性關節炎
American Journal of Clinical Nutrition——[IF:6.568]
① 一項單盲交叉試驗中，50名類風溼性關節炎患者隨機分兩組，進行10周抗炎飲食干預（富含n-3脂肪酸、纖維、抗氧化劑和益生菌的飲食）或對照飲食干預，4個月洗脫期後交換飲食；② 對完成至少1種飲食干預的受試者的分析顯示，疾病活動指數（以DAS28-ESR分數評估）在抗炎飲食和對照飲食期間無顯著差異；③ 但在未調整的模型中，對於完成2種飲食干預的受試者，疾病活動指數在抗炎飲食期間顯著好轉，且抗炎飲食結束時的效果優於對照飲食。
【主編評語】
類風溼性關節炎（RA）患者可通過調節飲食來緩解疾病，American Journal of Clinical Nutrition近期發表的一項來自瑞典的臨床試驗，檢驗了一種抗炎飲食方案對RA的影響，初步表明這種抗炎飲食對於RA有一定積極作用，或能作為RA輔助療法，但仍需進一步臨床檢驗。（@mildbreeze）
【原文信息】
Anti-inflammatory Diet In Rheumatoid Arthritis (ADIRA)—a randomized, controlled crossover trial indicating effects on disease activity
02-13, doi: 10.1093/ajcn/nqaa019
Nature：開發新乳糜瀉小鼠模型用於研究乳糜瀉發病機制
Nature——[IF:43.07]
① 構建一種表達易感性HLA-DQ8基因型的乳糜瀉小鼠模型，可重現活動性乳糜瀉患者的表型（腸道上皮及固有層中過表達IL-15），並在攝入谷蛋白後發展出絨毛萎縮表型；② 腸道上皮及固有層中同時過表達IL-15對於絨毛萎縮的發展是必需的，提示特定位點的IL-15在乳糜瀉發病機制中的重要作用；③ CD4+ T細胞及HLA-DQ8基因型對於細胞毒性T細胞介導的腸道上皮細胞裂解是必需的；④ IFN-γ及谷氨醯胺轉移酶2在乳糜瀉的組織破壞中也扮演了重要角色。
【主編評語】
乳糜瀉是一種複雜的多基因腸道炎症疾病，在HLA-DQ8或HLA-DQ2基因型的個體中，飲食谷蛋白暴露可能觸發乳糜瀉。來自Nature上發表的一項最新研究，報道了一種新的乳糜瀉小鼠模型，表達HLA-DQ8基因型，並在腸道上皮及固有層中過表達IL-15，攝入谷蛋白後可觸發絨毛萎縮等乳糜瀉表型。利用新模型，該研究揭示了IL-15、CD4+ T細胞、IFN-γ等關鍵因素在乳糜瀉發病機制中的重要作用。（@szx）
【原文信息】
IL-15, gluten and HLA-DQ8 drive tissue destruction in coeliac disease
02-12, doi: 10.1038/s41586-020-2003-8
腸道菌群影響生命早期胸腺淋巴細胞的發育
PNAS——[IF:9.58]
① 生命早期，腸道菌群影響胸腺早幼粒細胞白血病鋅指蛋白（PLZF）表達細胞的穩態；② 人腸道共生菌——脆弱擬桿菌的定殖，可改善無菌新生小鼠胸腺PLZF+天然淋巴細胞的發育；③ 脆弱擬桿菌的多糖A，通過宿主TLR2信號調節生命早期胸腺PLZF+細胞的穩態；④ 新生兒期，受菌群影響的漿細胞樣樹突狀細胞從結腸遷移到胸腺，以調節PLZF+細胞的穩態；⑤ 抗生素干預改變生命早期腸道菌群，影響成年期胸腺PLZF+細胞的分佈，增加DSS誘導結腸炎的易感性。
【主編評語】
來自PNAS上發表的一項最新研究，報道了一種腸道菌群在生命早期對免疫系統發育的調節機制：脆弱擬桿菌的多糖A通過TLR2信號促進胸腺中PLZF+淋巴細胞的穩態，同時，菌群介導漿細胞樣樹突狀細胞從結腸遷移至胸腺以維持PLZF+淋巴細胞的穩態。（@szx）
【原文信息】
Intestinal microbes influence development of thymic lymphocytes in early life
01-21, doi: 10.1073/pnas.1915047117
腸道菌群差異介導了雌性與雄性狼瘡小鼠的自身免疫進展差異
Journal of Autoimmunity——[IF:7.543]
① 在狼瘡易感（SNF1）小鼠模型中，雌性小鼠的腸道炎症因子水平顯著高於雄性小鼠；② 成年雌性小鼠的腸道菌群組成顯著不同於成年雄性小鼠；③ 去除腸道菌群抑制了雌性（而非雄性）小鼠的腸道促炎免疫表型及自身免疫進展；④ 青春期前的雌性及雄性小鼠分別接受成年雄性及雌性小鼠的盲腸內容物移植，相比於未接受移植的雌性，接受移植的雌性疾病進展更慢、蛋白尿嚴重性更低（但差異不顯著）；⑤ 閹割雄性小鼠可改變腸道菌群組成並加速自身免疫進展。
【主編評語】
女性的系統性紅斑狼瘡發病風險是男性的9倍。Journal of Autoimmunity上發表的一項最新研究，在狼瘡小鼠模型中，發現雌鼠的腸道炎症水平顯著高於雄鼠，且雌鼠與雄鼠的腸道菌群組成顯著不同。使用抗生素去除腸道菌群，可抑制雌鼠（而非雄鼠）的腸道炎症表型及全身自身免疫進展，閹割雄鼠則可改變腸道菌群組成並加速自身免疫進展。結果提示，腸道菌群或是造成自身免疫表型差異的因素之一。（@szx）
【原文信息】
Gut microbiota differently contributes to intestinal immune phenotype and systemic autoimmune progression in female and male lupus-prone mice
02-02, doi: 10.1016/j.jaut.2020.102420
菌群信號通過激活MyD88通路促進腸纖維化
Mucosal Immunology——[IF:7.352]
① 在DSS誘導結腸炎之前，選擇性敲除α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）陽性細胞中的MyD88，可降低小鼠腸纖維化的程度；② 在人腸道肌成纖維細胞（HIMF）中，暴露於鞭毛蛋白可以MyD88依賴性方式促進其應答，包括增強纖連蛋白及I型膠原蛋白等細胞外基質的產生；③ 在暴露於鞭毛蛋白的HIMF中，在eIF2及4EBP1的介導下，纖連蛋白及I型膠原蛋白的mRNA位於核糖體的翻譯活性部分的比例更高。
【主編評語】
IBD患者常表現出腸纖維化。Mucosal Immunology上發表的一項最新研究，在小鼠中選擇性敲除α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞中的MyD88後，可緩解DSS誘導結腸炎後發生的腸纖維化。機制上，鞭毛蛋白通過MyD88依賴性方式，通過轉錄後調控以促進細胞外基質組分（例如纖連蛋白及I型膠原蛋白）的翻譯，從而增強後者的表達。結果提示，腸道菌群或可作為腸纖維化的治療靶點（@szx）
【原文信息】
Selective deletion of MyD88 signaling in α-SMA positive cells ameliorates experimental intestinal fibrosis via post-transcriptional regulation
02-04, doi: 10.1038/s41385-020-0259-9
乾燥綜合徵中的腸-眼-淚腺-菌群軸（綜述）
Ocular Surface——[IF:9.108]
① 乾燥綜合徵（SS）是一種影響唾液腺、淚腺等外分泌腺的自身免疫性疾病，發病率較高，臨床常表現為口乾、眼乾、乏力等非特異性症狀；② SS患者的腸道菌群及口腔菌群組成與健康人有顯著差異，但結膜菌群無顯著差異；③ 通過抗生素處理小鼠或使用無菌小鼠發現，共生細菌對眼表和淚腺有保護作用，提示存在腸-眼-淚腺-菌群軸；④ 糞菌移植或可治療SS，目前有一項臨床試驗正在進行，另有一些研究表明益生菌對於乾眼症及SS患者有較好的作用。
【主編評語】
Ocular Surface上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了乾眼症及乾燥綜合徵患者的腸道菌群、口腔菌群及眼表菌群的變化，以及通過動物實驗發現的潛在的腸-眼-淚腺-菌群軸，並討論了通過干預菌群治療乾燥綜合徵的可能。（@szx）
【原文信息】
The gut-eye-lacrimal gland-microbiome axis in Sjögren Syndrome
2019-10-20, doi: 10.1016/j.jtos.2019.10.006
感謝本期日報的創作者：szx，mildbreeze，王文東，this little piggy
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