ARN-509-002研究结果提示，对于局部治疗后生化复发的前列腺癌患者，ADT+APA可能是一种比较理想的选择。
前列腺癌在全球男性恶行肿瘤占约15%，排名第二。中国前列腺癌流行病学数据显示，2018年发病数99322例，预期2040年发病人数将增加107.8%；死亡数51895例，预期2040年死亡人数将增加138.2%，均远高于世界平均水平[1,2]。
阿帕他胺（Apalutamide，APA）是新一代口服非甾体类雄激素受体（AR）拮抗剂，可直接与AR的配体结合域结合，阻断AR与雄激素的结合、核转位及与雄激素靶基因启动子或增强子的雄激素反应元件（ARE）的结合这3个步骤，最终抑制AR介导的肿瘤驱动基因的转录。
既往的Ⅲ期临床研究SPARTAN研究显示，APA可明显延长非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者的无转移生存期，目前已经在国内临床中开始应用。于此同时，APA用于前列腺癌局限期和生化复发阶段的临床研究均在开展，本次美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2020）也对此做了相关报道。
研究概览
01 ARN-509-002研究
在既往的临床实践中，挽救性ADT治疗被应用于生化复发的前列腺癌患者。APA作为新一代抗雄药物，对生化复发的前列腺癌患者疗效如何呢？
在Ⅱ期ARN-509-002临床研究中[3]，将局部治疗之后生化复发、且前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）≤12个月的90例患者按照1:1:1的方式进行随机分组，分别给予雄激素剥夺治疗（ADT）、APA单药治疗和ADT+APA联合治疗，并在治疗12个月时评估患者的生活质量和肿瘤学预后指标。
图1：ARN-509-002 研究设计
结果显示，在这90例受试者中，3组患者的年龄、PSADT等基线指标基本相似。ADT+APA组和ADT单药组治疗12个月后睾酮水平的恢复情况也比较相似，分别为24个月和23.3个月。
在治疗7个月时，ADT+APA组有更多的患者PSA降到0.2ng/ml以下，同时至PSA进展时间（TTPP）也较ADT单药治疗组延长5.2个月。
就生活质量而言，相对于ADT单药，APA单药或ADT+APA均不影响患者的生活质量。
图2：ARN-509-002研究中三组的中位至PSA进展时间
从安全性方面来看，相比ADT单药和APA单药治疗组，ADT+APA组未出现因为不良事件导致死亡或治疗中止。
表1：ARN-509-002研究中三组的不良事件情况
02 PROTEUS研究
于此同时，APA+ADT用于高危局限性前列腺癌新辅助内分泌治疗的Ⅲ期临床研究PROTEUS[4]也在本次大会中进行了分享。
对于高危局限性前列腺癌患者，行根治术后依然有近50%的患者会发生疾病进展。新辅助治疗研究显示，若能在根治术之前给予雄激素阻断，可提高对前列腺癌的控制。
PROTEUS研究旨在通过比较根治术前后各6个月的APA+ADT vs ADT+安慰剂方案在病理学完全缓解（pCR）和平均无转移生存时间（MFS）的差异，探索与单纯使用ADT方案相比，APA+ADT方案用于新辅助和辅助内分泌治疗能否使高危局限性或局部晚期前列腺癌患者得到更大的生存获益。
图3：PROTEUS研究设计
PROTEUS研究计划在19个国家的120家中心入组1500例受试者，并进行为期3年的研究；主要研究终点为pCR和MFS。
本次入组的受试者均为高危（高危标准如图3所示）的局限性前列腺癌患者，患者在根治术前、术后分别接受6个月的新辅助内分泌治疗和辅助内分泌治疗，在整个治疗周期中，所有患者均接受标准ADT治疗，确保睾酮水平处于去势水平（＜50ng/ml）。治疗前分别进行CT/MRI和骨扫描，术后每6个月监测PSA直至发生远处转移或死亡；患者在治疗结束后3个月时或发生生化复发时，进行前列腺特异性膜抗原（PSMA）检测。
此项研究已于2019年6月11日启动，结果值得期待。
专家点评
前列腺癌局部治疗发生生化复发后一般采用挽救性放疗或挽救性内分泌治疗，其中挽救性内分泌治疗常采用单纯去势方案（ADT）。ARN-509-002研究旨在探讨用APA替换ADT或将APA加至ADT方案中对生化复发患者生活质量的影响以及在控瘤方面能否带来获益。值得注意的是，此项研究中只给予患者为期12个月的内分泌治疗，而国内对生化复发的患者往往给予更长时间的内分泌治疗。
在12个月的治疗结束后健康相关生活质量（HRQoL）问卷发现，APA替换单纯ADT并没有提升患者的生活质量，但将APA加入到ADT方案后也没有对生活质量产生负面影响。需要注意的是局部治疗后患者的基线生活质量本身就偏低，特别是性生活受到影响，所以内分泌治疗造成的影响可能被局部治疗造成的损伤掩盖了。
在这一研究中，对睾酮的恢复评价指标为T>150ng/dL，距离实际睾酮水平（>400ng/dL）差距较大。药物去势治疗停止后睾酮水平恢复较慢，但研究者并未指出ADT治疗所使用的是促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂还是拮抗剂，这两种药物停药后睾酮恢复的速度和程度可能有明显差别。显然单纯的抗雄治疗停止后患者的生活质量可能恢复更快。
比较有趣的是三种治疗方式的TTPP：ADT+APA> ADT>APA。此结果提示：在对于生化复发的内分泌治疗中，1）去势治疗的基石地位仍难以撼动，2）APA的加入明显提升了治疗效果。
在基于AR活性的分层研究中发现：AR低活性患者的TTPP更长。但是需要对此谨慎解读，低AR活性有2种可能：肿瘤分化良好且AR活性差；肿瘤低分化，对AR抑制不敏感。因为入组患者均为PSADT小于12个月的患者，PSA是AR的直接靶基因，也就是说入组时就排除了一部分低分化前列腺癌的干扰。
ARN-509-002研究结果在控瘤方面更倾向于ADT+APA方案，而此方案的患者生活质量并不差于其他方案，因此对于局部治疗后生化复发的患者，ADT+APA可能是一种比较理想的选择。
研究结果提示，在联合ADT治疗的基础上，APA在降低PSA水平方面依然强势。另外一项阿帕他胺用于局限高危前列腺癌新辅助内分泌治疗的Ⅲ期临床研究症在进行中，同样更值得期待。
专家简介
刘承教授
刘承，北京大学第三医院泌尿外科，博士生导师，副主任医师，毕业于瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute），获博士学位。中华医学会泌尿外科分会青年委员，主持国家自然科学基金项目4项。
参考文献
[1]American Journal of Men’s Health 2018, Vol. 12(6) 1807–1823
[2]Prashanth Rawla. World J Oncol. 2019;10(2):63-89
[3]Rahul Aggarwal, et al. A Randomized Phase 2 Study of Apalutamide (APA）,Androgen Deprivation Therapy (ADT), or APA +ADT in Patients With Biochemically Relapsed Prostate Cancer.
[4]Mary-Ellen T, et al. PROTUES: a Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlld，Phase 3 Trial of Aplutamide Plus Androgen Deprivation Therapy （ADT）vs Placebo Plus ADT Prior to Radical Prostatectomy in Patients With Localized High-Risk or Locally Advanced Prostate Cancer.
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