T细胞代谢与肿瘤微环境:破解细胞代谢途径 提升免疫治疗效果

格雷格·德尔戈夫博士(Greg M. Delgoffe)及其设在匹兹堡大学免疫系的实验室开展的主要研究是:肿瘤微环境下T细胞代谢衰竭及其在提高免疫治疗剂功效方面的作用。这也是匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心(UPMC Hillman Cancer Center)的研究重点。

T细胞代谢与肿瘤微环境:破解细胞代谢途径 提升免疫治疗效果

2014年,德尔戈夫从约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)博士毕业后,进入匹兹堡大学工作,随后在圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)做博士后。德尔戈夫实验室的主要研究包括:全面掌握T细胞的代谢机制,了解T细胞如何应对肿瘤细胞和肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)或T细胞如何受到肿瘤细胞和肿瘤微环境的抑制,以及如何增强或改变T细胞功能,使其能有效免疫恶性肿瘤细胞。

德尔戈夫的研究还涉及:如何改善肿瘤免疫疗法(例如PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂)让更多患者受益,如何在适用免疫疗法的患者身上强化免疫疗法起作用的因子等。该实验室最近还对T细胞的代谢衰竭及代谢重组,重塑肿瘤微环境,发挥免疫抑制剂的药效,释放T细胞的原本功能;以及T细胞信号传导等方面进行了研究。

T细胞代谢与肿瘤微环境:破解细胞代谢途径 提升免疫治疗效果

格雷格·德尔戈夫,博士 匹兹堡大学医学中心免疫系

德尔戈夫的实验室近来发现,肿瘤微环境中营养物质缺乏会影响T细胞的功能和存活。德尔戈夫说:“细胞毒性T细胞不能正常发挥作用的原因之一,是肿瘤微环境供血不足。T细胞依赖细胞营养物质增殖和发挥功能,其使命就是消灭肿瘤细胞。但是由于营养物质缺乏,T细胞不得不同肿瘤细胞争抢营养物质,结果很难达到免疫目的。”

做为一种免疫治疗方法,改善肿瘤微环境有可能进一步提升现有免疫治剂的功效。德尔戈夫的实验室近年来的又一重要发现是:在肿瘤微环境中,T细胞内部的线粒体会发生降解或收缩(线粒体是细胞中将营养物转化为能量的特殊结构),致使T细胞“被饿死”,从而丧失其正常功能。

T细胞代谢与肿瘤微环境:破解细胞代谢途径 提升免疫治疗效果

肿瘤微环境免疫抑制特征

是什么让肿瘤微环境天生具有免疫抑制特性,与T细胞不共戴天?答案是:葡萄糖。原来肿瘤细胞和T细胞在肿瘤微环境中进行着一场激烈的葡萄糖争夺战。葡萄糖缺乏后,T细胞就不能获得能量。从肿瘤细胞呼吸的代谢物堆积来看,肿瘤微环境其实偏酸性,并且肿瘤细胞能通过上调调节性T细胞表达,主动抑制细胞毒性T细胞的免疫功能。

肿瘤微环境属于缺氧环境。因此,德尔戈夫及其实验室的另一研究重点是,肿瘤的氧合或乏氧问题及其对免疫治疗成效的影响。

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增加调节性T细胞,抑制或杀死细胞毒性T细胞

2016年德尔戈夫发表研究表明,肿瘤会主动上调调节性T细胞表达,以帮助肿瘤细胞逃避细胞毒性T细胞检测。其实,肿瘤向调节性T细胞提供所需营养物质,帮助这些细胞增殖,进而创造了一个过度抑制环境,反而阻止或抑制了细胞毒性T细胞原本应发挥的免疫功能。

“我们的研究发现,调节性T细胞在肿瘤微环境中增殖速度非常快,可以说是这种环境中增殖最快的细胞之一。调节性T细胞以肿瘤组织中的营养物质为养料,比如肿瘤无氧分解葡萄糖时的产物(即糖酵解)——乳酸。调节性T细胞非常善于利用这种能量源。虽然许多种细胞都能以乳酸为能量源,但是调节性细胞却“选择”了这种肿瘤无氧代谢产物为养料源。如果不让调节性T细胞吸收乳酸,这些细胞将不具有调节功能,即丧失免疫抑制功能,进而增强了机体的免疫应答。”

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预测免疫疗法的反应

不管哪种疾病,任何疗法的最大挑战和目标之一就是预先知道谁最有可能特定方法中受益、谁可能根本不适用某种疗法。至少从目前来看,各种免疫疗法仅仅对少数癌症患者管用。

如果治疗前能提前识别出患者对不同疗法的反应程度,将是患者的福音。然而,医生目前几乎没有可靠的研究数据来帮助他们选择治疗方法。就有效治疗的预后而言,患者个体中几乎找不到可靠的生物标志物。

德尔戈夫说:“在癌症免疫治疗领域,预测治疗对患者是否见效极其重要。我们正在做的一项研究,就是看看能否检测到患者体内肿瘤细胞代谢的印记。我们开发了一个平台,可以检测出单个患者体内肿瘤细胞所喜欢的能量类别(比如葡萄糖或氧气),以及所消耗的能量值。这项研究的重要性在于:如果能确定患者体内某个特定的肿瘤正在消耗大量氧气,也许可以就此推断患者对免疫疗法的应答较弱。与此同时,要想PD-1抑制剂等免疫疗法有效,必须以某种方式抑制肿瘤的有氧代谢,这样免疫系统才能更好地抗击癌症。”


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