崇禎十七年，甲申國變，明朝滅亡。明朝鎮守山海關的將軍吳三桂勾結滿洲貴族入關，佔領了北京。崇禎皇帝朱由檢自縊的消息傳到南京之後，留都的明朝官員擁立福王朱由崧為帝，改元弘光，建立第一個南明政權。清順治二年（1645年）五月，清朝定國大將軍、豫親王多鐸率清軍攻入南京，短暫的弘光政權宣告滅亡。江山易主，山河破碎，不久前才離開南京的鄭成功（時年21歲）目睹如此悲慘景象，心情萬分悲痛。但他的老爸鄭芝龍此時卻很開心，正所謂春風得意馬蹄疾。
芝龍的日本妻子暨鄭成功的生母田川氏終於來到了福建與家人團聚。母子相見，悲喜交集，這對於剛從南京戰亂下返回家鄉，痛感亡國之苦的鄭成功是一個很大的慰藉。另一方面，鄭芝龍像戰國時代的呂不韋一樣揀到了一件“奇貨”。弘光政權滅亡以後，南明勢力發生內訌。順治二年（1645年）六月，明魯王朱以海在紹興監國，控制浙江東部地區。鄭芝龍的兄弟鎮江總兵鄭鴻逵與戶部郎中蘇觀生則一道擁立唐王朱聿鍵，一行人入閩後，南安伯鄭芝龍、福建巡撫張肯堂、禮部尚書黃道周共同扶立唐王為帝，建都福州，建元隆武。
雖然江西、湖北、廣東、廣西、四川、雲南等地的文武官員聽到唐王隆武政權建立的消息，紛紛上表稱臣，表示擁戴，令隆武政權成為名義上正統的第二個南明政權。但朱聿鍵本人並沒有自己的班底，加上名分不足（他是朱元璋第22子的第8代孫，血緣距離崇禎帝非常遠），因此不能不依賴倡先擁立的福建實權人物。在擁唐群臣中，最有實力的還是鄭氏家族，當時“兵食大事，俱仰給鄭芝龍；隆武雖擁空名，實為寄生”，他們不僅為唐王的活動提供了最基本的經費，而且還有一支相當能打仗的軍隊。因此，隆武帝即位後就以擁戴功加封鄭芝龍為平虜侯，鄭鴻逵為定虜侯，鄭芝豹為澄濟伯。後來更封鄭芝龍為平國公，鄭鴻逵為定國公，畢恭畢敬地尊他們為太師，鄭氏“一門勳望，聲焰赫然”。當時的鄭芝龍實際上是明朝末年中國海商階層的代表人物，他與鄭鴻逵等人進入南明隆武政權，是中國歷史上唯一一次海商集團進入帝國的統治中樞，併發揮重要作用。在當時的西方人眼裡，“他（指鄭芝龍）的船隻計有三千，他令其船主們巡航到暹羅、馬尼拉、馬六甲等地，就豪華以及財富來說，他幾乎凌駕他效忠的唐王，而的確地他已矚目帝位了”。
明朝荷蘭料羅灣大海戰——鄭芝龍一戰封神
但這是曇花一現。順治三年（1646年）六月，清軍攻克錢塘江防線，朱以海逃往海上，魯王政權滅亡。偏安福建的唐王政權唇亡齒寒，直接暴露於清軍面前。七月，清軍大舉進攻福建，直逼閩浙交界的軍事重鎮仙霞關。
鄭芝龍自始至終都是海商，他更喜歡沒有領土與疆界的海上貿易王國，他更像戰爭中賣糧食給敵國發大財的荷蘭商人，而不像寧死也不食敵國粟黍的中原義士。作為海商，他與明朝的關係其實是一個買賣的關係，明朝授予他高官，而他為明朝平定東南海疆，並從中謀利，獲得鉅額財富。現在，清軍大軍壓境，他開始感到不能再抱住脆弱的唐王政權而放棄如此龐大的私產，更不願離開他安樂的老巢，再過漂泊不定的海上生活。他自以為在福建、廣東海域擁有強大的水師，滿洲貴族的軍隊擅長騎射，缺乏水上作戰能力，勢必像明朝皇帝一樣看重自己。他在與兒子鄭成功的對話中說:“識時務者為俊傑。今招我重我，就之必禮我。苟與爭鋒，一旦失利，搖尾乞憐，那時追悔莫及。”
可惜鄭芝龍這次的盤算打錯了。18年前他能夠受明朝招降，是因為明朝已經衰落到在意志與能力上根本不能剿滅他，否則絕不會容民間海商海寇成為官府海防遊擊。如今時勢不同了，清朝正在興盛之時，帝國江山已在囊中，豈容得海寇縱橫？清軍進抵泉州之後，鄭芝龍滿心歡喜前往清營投降，當晚便剃髮留辮，換上滿族裝束。誰知，歡飲三日之後，徵南大將軍博洛忽然在半夜傳令拔營回京，並命鄭芝龍隨軍北上，鄭芝龍心知中計，但已是“神龍失勢，與蚯蚓同”，無可挽回了。
表面上，鄭芝龍先被編入漢軍正黃旗，再轉鑲紅旗，賜三等子爵，再晉封同安伯，清廷賜了一座四合院給他居住，並且給他很高的俸祿。但是實際上自由是沒有的，鄭芝龍就是清廷用來挾持鄭氏家族的人質。順治十二年（1655年），堅持抗清的鄭成功相繼攻陷福建漳州、同安、仙遊等地後，清廷一片譁然。眼看招撫不成，順治帝惱羞成怒，已被軟禁在北京多年的鄭芝龍不僅爵位被奪，且被囚於高牆之內。這一年，鄭芝龍原部下黃梧降清後，向閩浙總督李率泰進言，以為“成功父子殘害生靈，實戾氣所鍾”，於是福建南安石井的鄭氏祖墳被清兵競相破壞，其中包括鄭成功的高祖父母、曾祖父母、祖父母三代直系祖先。對於中國人而言，祖墳被掘、龍脈被斷是再忌諱不過的事了。
順治十八年（1661年），鄭成功率兵到達臺灣，清廷已鞭長莫及。為了報復，九月二十四日，清廷以鄭芝龍“怙惡不悛，包藏異志，與其子成功潛通，教唆圖謀不軌，奸細往來，洩漏軍機等項事情，經伊家人尹大器出首，究審各款俱實”為由，於十月初三日誅殺鄭芝龍及其子孫家眷11人。而鄭芝龍留下的海商帝國最終也隨著1683年施琅收復臺灣宣告傾覆。官方政府再次消滅了民間海商力量；在西方擴張的世界格局內，中國也再次失去了競爭海上的機會。
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