文章来源：中华胃肠外科杂志,2019,22（1）
摘 要
随着临床研究方法学的发展以及临床诊疗大数据的出现，真实世界研究因其独特的优势，越来越受到学界的重视并影响着临床实践与临床研究。在外科临床研究领域，因外科疾病及外科手术操作的特殊性，混杂因素及偏倚风险均远高于传统药物的临床研究。因此，通过真实世界研究设计，利用真实世界研究的独特优势解决外科领域的实际临床问题，是开展外科真实世界研究的主要目的所在。本文将从如何开展外科领域真实世界研究以及在开展外科领域真实世界研究中所需要注意的特殊事项进行系统阐述。
2016年12月，美国国会在其官方网站上公布的21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）中通过了关于利用"真实世界证据（real world evidence，RWE）"取代传统临床试验进行扩大适应证的批准。随后，美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）在《新英格兰医学》杂志上发表了《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us？）的文章，对真实世界证据进行了一系列解释及说明。该文系统阐述了真实世界证据的两大核心问题：
（1）真实世界证据并不等于不采用干预性试验和随机化的实验设计；
（2）真实世界证据在用于审批时仍需要遵循严格的科学基础。
另一方面，学界对于真实世界数据的具体定义存在不同声音，《21世纪治愈法案》将真实世界数据定义为从随机对照试验（randomized control trial，RCT）以外来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据。而《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》一文中，其定义更加详细，包括来自经典临床试验以外的其他类型医疗保健信息，包括电子健康档案信息、医疗保险数据、药品与疾病的登记单以及从个人医疗保健活动中收集的数据。英国医学科学院关于真实世界数据的定义与FDA的定义标准基本相似，其定义为来自于传统RCT以外与临床相关的数据，其来源丰富多样，包括初级和次级保健数据、日常管理数据、患者登记单、甚至社交媒体信息。
真实世界数据需要通过科学的研究设计进行获取，即通过真实世界研究（real world study，RWS）来实现。然而，RWS与传统临床研究相比较，其研究设计、实施、数据来源、统计分析及研究结果的临床推广应用均存在较大差异。传统RCT研究对纳入人群及研究干预措施有着严格的要求与规定，以保证研究的高度一致性，其所关注临床诊疗措施所带来的"效力（efficacy）"，其研究结果的代表性及外在真实性（external validity）相对较低，在实际医疗环境中应用存在诸多限制条件。
与传统RCT强调标准化治疗不同，RWS更注重于从患者角度评估"真实"临床诊疗措施所带来的实际"效果（effectiveness）"，也就是评价临床诊疗措施给患者所带来的实际获益。RWS通过采用较为宽泛的纳入标准和较少的排除标准，反映患者在真实的医疗环境下具体干预措施对临床结局的影响，与现实医疗环境相似，结果外推性更强。RWS方法在外科临床研究领域有着独到的优势。由于实际操作困难，伦理学不适合等诸多因素，在一些外科领域并不适合开展经典随机对照研究。
例如，当需要比较两种临床干预方式对于高龄患者手术安全性比较分析时，可能涉及到的伦理限制等因素而不适合进行随机对照研究。这时，有计划的收集实际临床诊疗数据，开展RWS就更为合适，既保证了研究数据、结论的真实可靠，也保障了患者利益。因此，对于危重、合并复杂基础疾病状态的外科患者，采用RWS的方案可能较经典临床研究设计更为合适，其在保障患者权益的同时，更能系统而全面地综合分析临床诊疗决策与患者获益之间的关系。基于此，本文将对如何设计及实施外科领域RWS进行分析及探讨。
一、为什么要开展外科真实世界研究（RWS）
在开展RWS之前，我们首先需要明确为什么要开展外科领域RWS以及其与传统RCT相比所拥有的优势到底在哪里？RWS与传统临床研究方法的本质区别并不在于研究方案设计不同，而是在于获取数据的环境不同。从另一方面来考虑，传统临床研究对于病例纳入、排除的设定标准严格，并且研究终点单一、固定，其研究结果在实际临床工作中的应用效力有限。而RWS中病例的纳入相对宽泛，并且终点指标设定相对宽松，可在一个研究中进行多终点指标的分析，其更加关注诊疗措施所带来的实际效果。经典随机对照研究通过采用严格的方法学设计及研究方案的实施，保证了研究对象及干预同质，但其解决实际临床问题的能力与临床个体化诊疗之间的矛盾凸显，研究结果的普及推广越来越受到限制。
加之，与传统药物临床研究不同，外科领域研究所受干预及影响因素多且复杂，患者的解剖变异、手术医师间的差异、麻醉、肿瘤性疾病本身的异质性等均是影响研究解决指标观察的重要因素。如图1所示，为了解RCT研究人群以外的更广泛人群中干预措施的临床效果，针对真实世界开展临床研究实属必要。因此，采用真实世界研究方法，详细记录研究中所涉及的潜在变量并综合分析，更能解决实际医疗卫生条件下干预措施与疗效的关系。
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