腫瘤免疫治療是作用於免疫細胞，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的治療方法，已成為繼傳統手術、放療、化療之後的第四種腫瘤治療方式。
目前針對腫瘤免疫檢查點治療是腫瘤免疫治療的熱點，尤其是關於程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體PD-L1分子。PD-1/PD-L1抑制劑能阻斷PD-1與PD-L1結合，激活免疫系統，特異性識別和殺傷腫瘤細胞。隨著國內PD-1單抗獲批上市，免疫治療遍地開花，席捲國內癌症治療領域。
國內製藥龍頭企業恆瑞醫藥研發的人源化抗PD1抗體卡瑞利珠單抗（研發代號SHR-1210）在臨床研究方面佈局豐富。從目前已公佈的研究數據來看，SHR-1210治療有效率與同類產品不相上下，而且在中國面臨獨特挑戰的癌種肝癌和鼻咽癌中取得了突破性的治療效果。
卡瑞利珠單抗研發歷程
2014 年 12 月，恆瑞向國家食藥監總局提交注射用 SHR-1210臨床註冊申請並獲受理。2016年2月，注射用 SHR-1210獲得國家食品藥品監督管理總局同意進行臨床試驗，同年11月，獲批進行II、III期臨床試驗。據悉，SHR-1210是通過雜交瘤方法，經過300多塊96孔板初篩，3輪亞克隆，從1400多個克隆和100多個純化抗體中篩選得到的人源化的抗人PD-1的單克隆抗體。多種篩選試驗顯示SHR-1210能夠高親和力，高特異性地與功能型人源PD-1相結合，並且能夠在蛋白和細胞兩個層面高效阻斷PD-1與其配體PD-L1或PD-L2的結合。SHR-1210高效激活人免疫細胞的能力在多種形式的體外功能實驗中得到確認。在人源PD1轉基因小鼠腫瘤模型中，SHR-1210有效抑制結腸癌和黑色素瘤的生長，具有顯著抑瘤率。晶體結構表徵分析顯示SHR-1210與人PD1的結合表位與同類產品有所區別，奠定了其具有自主知識產權的基礎。SHR-1210的研發過程使用了成熟的抗體發現技術，嚴謹的篩選策略，穩健的體內外檢測方法，使得SHR-1210具備了優秀治療性抗體的性質。
2018年4月，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發佈《擬納入優先審評程序藥品註冊申請的公示（第二十八批）》，注射用卡瑞利珠單抗因與現有治療手段相比具有明顯治療優勢，被納入優先審評程序。
SHR-1210引發的所謂“血管瘤”，其實是與免疫相關的反應性毛細血管增生症（RCCEP）：輕度、可控、可逆
在SHR-1210臨床研發過程中，外界比較關注“血管瘤”給患者帶來的安全隱患，且在其他PD-1抗體藥物中未出現。
中國淋巴瘤聯盟主席、北京大學附屬腫瘤醫院的朱軍教授表示，SHR-1210單抗用於治療復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤。在臨床試驗過程當中，常常發現在用藥的3-4周時，在患者顏面部、上肢、胸部等部位皮膚上，會出現小的毛細血管的增生。“有60%-70%左右的患者，會出現不同程度的皮膚毛細血管增生症；主要發生在體表皮膚上，沒有見到發生在內臟粘膜的。大概3 -6個月，毛細血管增生症會自己逐漸變小、變淺，直至消失。”在總體上，SHR-1210單抗的療效確切，不良反應輕，不影響繼續用藥。 國家衛健委肝癌專家組組長，解放軍東部戰區總醫院全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授指出：所謂“毛細血管瘤“的正確表述應該是免疫相關的”反應性毛細血管增生症“（RCCEP），其特點為與免疫藥效相關的、僅在皮膚髮生的、可控的且可自行恢復。“SHR-1210單抗單藥使用時，RCCEP發生率較高，達到60%-70%，但是都是1/2級，沒有出現3/4級的；特別要強調的是：RCCEP主要發生在表皮，偶爾見於鼻黏膜、牙齦和眼瞼外皮膚，無一例發生在支氣管粘膜、和胃腸粘膜。曾經對47例用藥的病人做過胃腸內窺鏡檢查，沒有發現胃腸粘膜RCCEP。而繼續用藥，RCCEP會自行減輕或者消除，並且RCCEP的發生與抗腫瘤客觀療效具有密切的相關性，即有RCCEP的病人的往往療效比較好，因此，有可能成為與療效相關的生物標記。 中國臨床腫瘤學會免疫專家委員會候任主任委員，廣州中山大學附屬腫瘤醫院張力教授指出：RCCEP與"皮膚血管瘤"有著本質上的區別。RCCEP可能的發生機制與其它免疫檢查點抑制劑引起的相關皮膚不良反應相似，均表現為皮膚局部的性狀改變。眾所周知，皮膚不良反應是免疫治療中常見的不良反應。RCCEP的出現有可能成為客觀療效的"晴雨表"，因為卡瑞利珠單抗的療效與RCCEP的發生成正相關。臨床上出現RCCEP，可能是獨特的皮膚免疫過度激活造成的，也可能與卡瑞利珠單抗和其他同類藥物相比，與PD-1靶點的結合表位不同相關。他認為，“RCCEP不會對用藥產生影響，對於患者主要的問題是可能影響美觀，在用藥一段時間後，開始自發性逐漸皺縮，可自行脫落，並不留下明顯瘢痕，更沒有任何轉化為皮膚癌的風險。”
江蘇省腫瘤醫院院長馮繼鋒教授認為，“應用SHR-1210單抗，反應性毛細血管增生症雖然比較常見，但是對於病人的生活質量並沒有太大影響，沒有嚴重後果。相較於中國已經上市的，或在研的PD-1單抗，在復發/難治經典霍奇金淋巴瘤研究數據方面，卡瑞利珠單抗的表現具有高度競爭力。"
恆瑞公司非常關注RCCEP現象，已經進行了許多研究。現有的研究結果已經證明SHR-1210並無VEGFR的激動活性，且SHR-1210僅在皮膚內激活皮膚特異的免疫系統，因此出現與療效相關的RCCEP；相關研究結果將在學術期刊上發表。至於臨床安全可控性與安全管理也已與國內多位知名臨床、免疫、病理等領域的專家達成了一致意見，中國臨床腫瘤學會藥物安全管理專家委員會即將發佈專家共識。 檢索國內外文獻發現，免疫檢查點抑制劑如CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體因導致機體免疫系統激活而造成的免疫相關不良反應已經大量報道，包括免疫相關的皮膚不良反應，如皮疹，瘙癢，銀屑病和Stevens Johnson綜合症等，其中也有毛細血管增生症的報道，但是造成這些不良反應的機理尚不清楚。這意味著毛細血管增生症並非SHR-1210所獨有。
恆瑞卡瑞利珠單抗聚焦聯合用藥 走向國際
當今，腫瘤免疫治療已進入精確、聯合、多樣化的時代。免疫治療如何與現有的常規治療手段（化療、放療、手術）相結合，免疫與分子靶向藥物相結合，不同的免疫治療藥物相結合，從而達到1+1≥2的效果，已經成為關注的焦點。國內外學者和多家制藥企業，都在積極探索PD-1/PD-L1抑制劑聯合治療的方案，希望能夠取得更好的治療效果。恆瑞醫藥也在利用自身產品和管線豐富的優勢，開展了多項SHR-1210聯合化療以及SHR-1210聯合抗血管生成靶向新藥阿帕替尼的臨床研究，取得了顯著的進展。
由於我國原發性肝癌的發病率居全球第一，且與歐美人群的肝癌存在著高度異質性，需要國人自己的研究數據來證明療效和指導治療。秦叔逵和任正剛教授牽頭的SHR-1210用於二線及二線以上治療晚期肝細胞癌(HCC)患者的全國多中心II期研究結果，已在2018年10月歐洲腫瘤內科學會年會(ESMO)上作為“最新突破性進展專場”公佈，ORR達13.8%，6個月總生存(OS)率為74.7%，足以媲美國際上同類PD-1單抗，且安全性優良。這也是全球規模最大的PD-1單抗用於二線及二線以上治療HCC的研究，併入選第7屆CSCO-CMT“中國臨床腫瘤學年度進展評選”最具代表性研究。
SHR-1210治療鼻咽癌的兩項I期研究，分別探索了卡瑞利珠單抗作為復發或轉移性鼻咽癌患者二線治療，以及聯合化療一線治療的療效和安全性。卡瑞利珠單抗二線治療鼻咽癌，ORR達到34%；而聯合化療方案一線治療鼻咽癌，ORR可達91%，疾病控制率達100%，療效極佳。該研究成果已經發表在《柳葉刀腫瘤》雜誌上，是世界首次報道 PD-1 單抗與化療聯合作為鼻咽癌一線治療的研究。這也是國產免疫治療藥物的臨床研究率先刊登於國際頂級腫瘤學雜誌上，充分表明我國自主研發的 PD-1 單抗已經得到國際認可。
2019年2月，中國臨床腫瘤學會肺癌專家委員會主任委員、上海同濟大學醫學院附屬上海市肺科醫院周彩存教授團隊，在美國癌症研究協會（AACR）旗下期刊Cancer Immunology Research發表了動物模型最新研究成果，闡明瞭SHR-1210聯合阿帕替尼用於非小細胞肺癌治療協同增效的原理。研究結果顯示，採用低於標準治療劑量的阿帕替尼治療，可在一定時間後誘導瘤內異常血管正常化，改善缺氧，並重塑腫瘤免疫抑制性的微環境，使之傾向於免疫支持的表型，因此，提供試驗依據，支持兩藥聯用。 周彩存教授團隊發表於2018 ASCO會議上的另外一項SHR-1210聯合阿帕替尼治療肺癌臨床研究，結果顯示（N=27），二線及二線後患者的ORR達41.2%，疾病控制率達94.1%。以臨床數據進一步說明了SHR-1210聯合阿帕替尼具有協同增效的效果。
2018年底，美國FDA和中國NMPA已經批准”SHR-1210聯合阿帕替尼用於晚期肝癌一線治療的全球多中心III期研究”，挑戰國際標準治療方案，有望推動民族創新真正走向國際市場。
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