用基因編輯讓病毒“自相殘殺”不再“濫殺無辜”

幾十年來,科學家和醫生們均採用傳統的辦法應對細菌和病毒感染。如果你患有鼻竇炎或胃病,醫生們可能給你開廣譜抗生素,但同時也會殺死你體內各種各樣有益的細菌。抗病毒藥物基本上都是通過阻礙人體內病原體的繁殖和擴散,以起到治病的療效。

但現在微生物繁殖迅速,很多細菌對抗生素都具有抗藥性。據聯合國估計,世界上每年大約有70萬人死於細菌感染,到2050年,感染人數可能高達1000萬。同時,病毒不斷變異,經常隱藏在宿主細胞內以抵抗藥物。自1963年第一次出現抗病毒藥物以來,目前臨床治療僅剩不到100種抗病毒藥物可供選擇。

鑑於此,科學家們渴望尋找到新的治療病原微生物的辦法,他們正在把目標轉向一種被稱為Crispr的基因編輯工具。人們對Crispr有著宏觀期望:改變蚊子的基因使它們不再傳播瘧疾;重新編輯西紅柿基因序列,使他們吃起來更香且能治療人類的某些遺傳病。目前,研究人員正在通過Crispr來研究利用細菌本身來對抗細菌和病毒。

用基因編輯讓病毒“自相殘殺”不再“濫殺無辜”

加拿大西安大略大學(University of Western Ontario)的生物學家戴維·埃奇爾(David Edgell)說道:“接下來抗菌治療就靠Crispr了。”戴維還領導了團隊在《自然通訊》雜誌(Nature Communications)發表了這項研究。

Crispr是DNA的一個特殊區域,能產生相當於基因剪接酶的物質,使細胞能夠精確編輯其他DNA或其RNA。Crispr最初是在細菌中發現的,它有助於標記受損組織。當病毒進行攻擊時,細菌將病毒基因組的一小部分儲存在自己的DNA中,以防病毒二次攻擊。然後,利用Crispr產生的酶,可以解除病毒並防止感染傳播。

在最近的研究中,埃奇爾博士和他的研究團隊利用一種叫做Cas9的酶成功消除沙門氏菌。通過基因編輯,Cas9酶將細菌本身視為敵人,博士和他的研究團隊使沙門氏菌對自己的基因組進行了切割分離。

用基因編輯讓病毒“自相殘殺”不再“濫殺無辜”

研究小組從一個結合質粒開始——一小包遺傳物質,這種遺傳物質可以自我複製,從一種細菌傳遞到另一種細菌。在質粒中,科學家們添加了針對沙門氏菌DNA的Crispr酶的基因編輯指令,然後再將質粒塞進大腸桿菌中。埃奇爾博士認為,大多數類型的大腸桿菌通常是健康腸道內微生物群的一部分,如果一個人進食了受汙染的物質,致病性沙門氏菌便隨之而入。大腸桿菌可以將質粒轉移到沙門氏菌,Crispr在沙門氏菌中被激活,進而破壞有害細菌。

這正是研究人員在培養皿中觀察到的——Crispr系統幾乎消滅了所有的沙門氏菌,而大腸桿菌卻完好無損。

塔夫茨大學(Tufts University)的生物學家米奇·麥克維(Mitch Mcvey)表示:“這一發現代表著人類在以高度特異性的方式靶向細菌上取得了重大進展。”

洛克菲勒大學(Rockefeller University)和霍華德休斯醫學院(Howard Hughes Medical Institute)的微生物學家盧西亞諾·馬拉菲尼(Luciano Marrafini)說:“科學家們開始發現,微生物對我們的健康也存在極大的益處。Crispr的最大好處在於我們能夠對其進行編輯,只對特定的致病細菌發起攻擊,避免破壞其他對人體健康有益的微生物。”

常規抗生素無法區分好細菌和壞細菌,無差別地消滅一切細菌,有時還會給免疫系統較弱的人帶來麻煩。雖然基於Crispr的抗生素藥片還未開始售賣,但是,開發這樣的治療方法可以促進人體利用自身的微生物群來預防疾病。

Crispr的特異性同樣吸引著研究靶向病原性病毒的科學家們。科學家們並沒有讓Crispr直接殺死病毒,而是對其進行編碼,利用Crispr分泌的酶將感染人類的病毒基因切碎。本月發表在《分子細胞》雜誌(Molecular Cell)上的一項研究中,麻省理工博德研究所和哈佛大學的科學家證明,另一種叫做Cas13的Crispr酶,能夠檢測並殺死三種感染人類細胞的單鏈RNA病毒:甲型流感病毒,淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒和水泡性口腔炎病毒。

利用這種Crispr系統,研究人員發現病毒的RNA在24小時內減少了40倍。這些酶對病毒基因組的破壞效果顯著,幾乎沒有病毒能再次感染新的細胞。就流感病毒而言,Cas13使其感染性降低了300多倍。

北卡羅來納州立大學(North Carolina State University)的微生物學家羅道夫·巴蘭古(Rodolphe Barrangou)說:“這是一次偉大的的概念證明。”他還與人共同創立了一家公司,生產基於Crispr的抗菌產品。倘若研究人員能夠利用Crispr對抗如流感病毒、淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒和水泡性口腔炎病毒等,那麼他們或許也可以對其進行改造,從而治療更致命的病毒感染。

與目前的抗病毒藥物相比,Crispr工具的優勢在於容易根據需要進行調整。博士後研究員卡梅倫·邁爾沃爾德(Cameron Myhrvold)說:“如果病毒進化變異了,我們可以簡單改變Crispr系統,使其準確定位追蹤病毒。”

目前,研究人員面臨的最大挑戰就是將Crispr類抗生素藥物有效應用於動物或人體內,而不僅僅是在實驗室水平,同傳統治療方法相比,這種治療方法將會更加便宜。巴蘭古博士表示:“雖然我們還未準備好用於臨床治療,但我們正在為此努力。”

1. NYTimes: Is Crispr the Next Antibiotic?


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