天花是古代死亡率最高病毒之一，歐洲殖民者發現新大陸後，逐步擠壓印第安人的生存空間，這自然遭到原住民反抗，結果是歐洲人帶去的天花病毒，使得原住民大規模的死亡，因找不出醫療辦法，被視為“天意”，於是原住民放棄了反抗，逐步退居到西北。
在古代中國，這種病毒也很怕人，一旦傳染到，基本離死不遠了。據說要想免疫的話，只有故意得到，才能終身無患。其傳染的地方主要是中原地區，而對於極寒地區，則病菌較少。所以發源東北的滿清，早期沒有這方面的憂患。
可是在入主中原後，大清王室開始面臨這個問題了，甚至連皇帝都不可避免，如入關10帝中，竟有兩個皇帝死於天花，居然佔了五分之一，也在一定程度上改變了中國的歷史走向。
首先是滿清入關後的第一個皇帝順治，後世謠傳其因情所困，在五臺山出家，這其中武俠小說鹿鼎記有記載。但事實上，24歲的順治死於天花。
其早逝也改變了中國歷史的進程：孝莊皇后開始垂簾，但8歲登基的玄燁，利用太監的武力，14歲便除掉鰲拜，從而正式親政，其也成為中國歷史上在位最長的皇帝，61年。
其在位期間，中國版圖再次擴大，連毛主席都曾評價康熙的功勞。認為中國今天繼承的這大塊版圖基本上是康熙皇帝時牢固地確定了的。其次是統一戰線，團結蒙古族和漢族的上層人士，從而使得數量較少的滿族得以統治中原。此外還重視科技。
其次就是同治皇帝，因其父咸豐死於梅毒，使得6歲的載淳登上了皇位，其登基時比康熙還小兩歲。
由於年齡太小，咸豐遺命由肅順等八位顧命大臣輔政，引起同治帝生母慈禧太后不滿。其暗中勾結“鬼子六”奕訢發動辛酉政變，與皇后慈安實現兩太后“垂簾聽政”，實權則由慈禧掌握，她早期採用洋務派“自強”和“求富”的方針，開辦一些新式工業，訓練海軍和陸軍以加強政權實力，但又支持頑固派對洋務派進行牽制，以加強深宮集權。
隨著同治帝逐漸長大，也開始了慢慢親政，但可惜其比咸豐更荒淫，常常偷出皇宮，花街柳巷去尋花問柳，甚至夜不歸宮。終於在其不滿二十歲時，感染了天花。在經歷與病魔抗爭36天后，撒手人寰。
同治帝雖後宮美女如雲，但並沒給大清皇朝留下半個可供傳承皇位的子嗣，這一突發事件又讓剛剛退居幕後的慈禧重新垂簾聽政，又走上了中國政治舞臺的中心。
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