作為發病率與死亡率都排在全球首位的癌種，肺癌一直受到研究者們的廣泛關注。因此肺癌的靶向藥研發及上市一直是所有癌症裡最多的，靠著一代一代的靶向藥活過五年十年的肺癌患者已經數不勝數。對於肺癌患者來說，這是一個充滿奇蹟的時代！全球腫瘤醫生網醫學部為大家整理了目前肺癌治療的最新進展及已獲批的藥物治療，供大家參考。
靶向治療使驅動基因型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，相比化療時代，提升了晚期NSCLC患者的生存時間，使晚期轉移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27個月，5年生存率可達14.6%。
根據最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向治療方案如下：
非小細胞肺癌新靶點及藥物方案如下：
因此，2020年非小細胞肺癌NCCN指南推薦肺癌患者應檢測的靶點為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點MET、RET、HER2、TMB。
<strong>EGFR
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸菸及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸菸史者，比例高達 50-60%，常見的突變位點是外顯子19和21，佔90%，稱為經典型突變，其餘10%為外顯子18和20的突變。
有基因檢測的病友可以拿出來參考下。
EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。國產藥凱美納也在CSCO指南中推薦用於一線治療。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：阿法替尼
EGFR 20 ins插入突變：目前尚無批准的藥物，很多研究在開展，可參考的治療方案如下：
1.化療
2.阿法替尼和達可替尼
3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）數據更新，ORR達到55%
4.奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%
5.TAK-788治療EGFR20ins後線有效率43%
6.JNJ-372後線治療EGFR 20ins，DCR為100%
7.新藥C225可增加阿法替尼，AZD9291的療效
2劃重點-EGFR耐藥方案
使用A+T、化療聯合TKIs方案延緩耐藥或再次進行基因檢測，如
EGFR 20外顯子T790M突變：AZD9291
新藥JNJ-372用於C797S、20ins、MET擴增患者有效；
HER3突變：新藥U3-1402
<strong>ALK
對於確定為ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。因此，ALK突變被稱為“鑽石突變”，雖然僅有5%，但可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機會，ALK最常見的融合伴侶是ALK-EML4（棘皮類微管相關樣蛋白4）。它更容易出現在既往少量 / 無吸菸史和年輕的患者身上。
<strong>KRAS
KRAS突變是最致命的癌症生長和發展的初始驅動遺傳因子之一。表現出這種突變的患者通常預後較差，並且對護理標準治療的抵抗力很差。據統計，KRAS基因突變出現在近：
90%的胰腺癌中，
30-40%的結腸癌中，
15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。
近期，研究發現，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細胞肺癌腺癌中最常見的個體KRAS突變，佔14％，大腸腺癌佔5％，胰腺癌佔2％。
KRAS G12C突變頻率
儘管幾十年前研究人員就已經將KRAS確定為癌症的重要治療靶點，但長期以來人們一直認為它是一種“不可摧毀的”蛋白質。這是因為這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合並損害其功能。至今沒有一種靶向藥獲批。
在2019的ASCO 上，一款新藥AMG510攻破了KRAS這個堅硬的堡壘，疾病控制率達到了100%，震撼了整個腫瘤界。
Ⅰ期臨床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突變實體瘤可供評估，其中10例NSCLC，19例腸癌等實體瘤。
重點是，在10例NSCLC患者中，ORR創下史上新高，達到50%，而疾病控制率更是滿分100%！對於無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來來逆轉奇蹟！5例部分緩解的患者仍在繼續服藥中（7.3-27.4周），最長的已經超過27周。
AMG510耐受性非常好，主要不良反應為食慾下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和噁心，沒有發現劑量限制毒性和與藥物有關的4級以上不良反應。
<strong>ROS1
ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸菸的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約佔 NSCLC 總數的 3%。
臨床研究顯示，克唑替尼對 ROS1 陽性的 NSCLC 有效，其 ORR 達 56%。除此之外，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。
Entrectinib
2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款廣譜“治癒系”抗癌藥Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用於治療成人和兒童患者神經營養原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性、初始治療後局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
在局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌NSCLC患者中，臨床試驗結果表明，在51名ROS1陽性NSCLC患者中，總緩解率達到78%，完全緩解率達到5.9%。在腫瘤縮小的40名患者中，55%患者的緩解持續時間超過12個月。值得一提的是，這些患者包括20名（佔總入組患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉移患者，反應率為55％！
Repotrectinib
針對ROS1 / TRK / ALK 的
第二代廣譜酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Repotrectinib(普羅替尼，代號TPX-0005)也已橫空出世，其效力比克唑替尼高90倍。首次人體I / II期臨床試驗的早期結果證實：11例可評估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，每日160mg或更高劑量人群緩解率為83％。
令人興奮的是，顱內反應率為100％，臨床受益率為100％。超越目前所有的靶向藥。
有趣的是，先前接受克唑替尼治療的5名患者再使用repotrectinib治療，腫瘤均消退。
目前這款新藥計劃進行全球第二階段研究。臨床試驗信息：NCT03093116，詳情可致電全球腫瘤醫生網醫學部諮詢（400-666-7998）。
<strong>RET
NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用於RET陽性的NSCLC患者。最近報道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯！
LOXO-292
在帶有RET融合變異的患者中，LOXO-292的總體緩解率為77%。其中，非小細胞肺癌的總體緩解率也為77%。
BLU-667
在2019ASCO最新公佈的數據中，BLU-667在48例可評估療效患者中，總體客觀緩解率為58%，疾病控制率高達96%。既往做過鉑類化療患者（n=35）的有效率為60%，疾病控制率高達為100%。
另外，重點是對於未接受過其他治療晚期癌症患者，採用BLU-667初始治療，在7名患者中的5名患者中縮小了腫瘤，有效率為71％。
值得大家注意的是，BLU-667對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！並已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關的基因突變！目前BLU-667已經獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。我們共同期待這些藥物早日獲批造福大眾！
MET
MET 是一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發生、發展、預後與轉歸密切相關。目前針對MET基因異常的藥物較多，克唑替尼及卡博替尼在臨床中應用比較普遍，除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib（特泊替尼）、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進入II及III期臨床試驗。
capmatinib
近日，FDA已受理MET抑制劑capmatinib（INC280）的新藥申請（NDA）並授予了優先審查。
capmatinib正被評估用於治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過治療（經治）的患者。
II期臨床研究GEOMETRY mono-1的陽性結果顯示，共97例患者入組：
（1）在初治患者（28例，先前沒有接受過治療）中，總緩解率（ORR）為67.9%，疾病控制率（DCR）為96.4％，中位緩解持續時間（DOR）為11.14個月，中位無進展生存期為9.69個月。
（2）在經治患者（69例，先前已接受過治療，88.4%含鉑化療）中，總緩解率ORR為40.6%，疾病控制率（DCR）為78.3％，中位緩解持續時間DOR為9.72個月，中位無進展生存期為5.42個月。
（3）約有一半的腦轉移患者對capmatinib應答（13人中有7人；54％）。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變（31％），顱內疾病控制率DCR為92.3％（12/13）。
Tepotinib
Tepotinib是一種高選擇性、ATP競爭性、可逆的、強效的MET TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。
正在進行的VISION研究的數據顯示：在液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測到MET基因存在第14號外顯子跳躍突變轉移性NSCLC患者中，不論患者之前接受過多少種療法治療，與當前可用的療法相比，tepotinib改善了患者的治療結果。
HER2
在非小細胞肺癌中，HER-2擴增和HER-2過表達大約佔20%和6%-35%，HER-2突變佔1%-2%。大部分出現HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸菸者和腺癌患者。
HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的現行NCCN指南中，對於HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。目前還有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細胞肺癌患者的研究在進行，我們只能拭目以待。
BRAF
只有 1%-3% 的非小細胞肺癌會出現 BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點突變，更容易出現腺癌、女性和不吸菸的患者中。
FDA獲批了達拉菲尼（150mg bid）聯合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。
除此，達拉菲尼、威羅非尼單藥都用於BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個月。達拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。
NTRK
自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個“鑽石”靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中國常見的肺癌，乳腺癌，結直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變。
目前，已經上市的拉羅替尼和恩曲替尼對NTRK融合的非小細胞肺癌患者的效果都非常顯著。
未完待續，期待新老靶點的新藥...
現在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學指導和精準醫療指導下，合理地輪換藥物。延長生存期，長期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢想已經照進現實。
而對於肺癌患者，前期基因檢測是絕對必要的。有助於選擇化療方案（這將是大多數患者的選擇）及靶向治療方案。還需要進行免疫組織化學研究來了解PD-L1水平等，當然，還要找到基因靶點，需要對靶標和TMB進行全面的分析。NCCN指南已經明確建議肺癌患者接受全基因組測序，全面檢測突變靶點，而不是個別常見的靶點如：EGFR/ALK等。如何選擇基因檢測公司，請參閱：每個癌症患者都需要做的基因檢測，這十個問題一定要了解！
隨著醫學的發展，我們離”治癒“的那一步會越來越近，大家一定要堅定信心，在權威正規的治療方案後，結合近年來最新的抗癌技術綜合治療，並採取積極的措施預防癌症的復發和轉移，才能提高五年生存率，戰勝癌症。最後祝大家都能成功跨過一個又一個五年！
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