【2020 ASCO-GI】免疫治療用於消化道腫瘤治療再添新進展
速讀：
- 免疫治療用於經治晚期胃或胃食管交界部（G/GEJ）腫瘤生存獲益持續維持。<strong>--免疫治療延長患者生命優
- 索拉非尼經治的晚期HCC患者中，納武利尤單抗+Ipilimumab可以作為新的治療選擇，無論患者既往接受過索拉非尼的治療時長。<strong>--索拉菲尼進展停藥患者，再用 PD1+IPI 都有效
- 截止目前，K藥和 O 藥都是正式在用於胃癌治療上市的免疫治療。
2020年1月23～25日舊金山舉行了，本次大會涉及領域包括食管、胃、肝膽、結直腸、小腸、胰腺腫瘤等。免疫治療仍是倍受關注的研究熱點之一，其用於晚期消化道腫瘤的治療也有諸多數據更新。
分享幾個代表性研究。
胃癌（GC）
本次大會上，晚期胃癌免疫治療的進展主要包括：ATTRACTION-2研究3年長期隨訪結果更新，PD-1單抗聯合化療用於晚期胃癌一線治療的KEYNOTE-659研究，以及一線化療後以抗PD-L1單抗維持治療與繼續化療對比的JAVELIN Gastric 100研究等結果更新。
其中，ATTRACTION-2研究再次證實了免疫治療帶來的長期生存獲益，下面對其結果做一分享。ATTRACTION-2研究3年隨訪結果：免疫治療用於經治晚期胃或胃食管交界部（G/GEJ）腫瘤生存獲益持續維持
亞洲G/GEJ腫瘤的發生率在東亞顯著更高，包括日本和韓國。在既往接受過二線或以上化療的晚期G/GEJ腫瘤患者中，ATTRACTION-2研究顯示，納武利尤單抗對比安慰劑顯示出顯著的生存獲益。
基於此，納武利尤單抗在日本、中國臺灣、韓國、新加坡和瑞士獲批用於晚期G/GEJ腫瘤三線或以上治療。本次會議報道了ATTRACTION-2隨訪3年的生存數據，也是迄今為止胃癌三線治療的最長隨訪數據。
ATTRACTION-2研究設計
研究共入組了493例患者，隨機分配接受納武利尤單抗（n=330）或安慰劑（n=163）治療。更新隨訪的結果顯示，預估的3年OS率，納武利尤單抗組在數值上高於安慰劑組，納武利尤單抗對比安慰劑顯著延長總生存（OS）。3年隨訪的無進展生存（PFS）分析顯示，納武利尤單抗組也顯著優於安慰劑組。
研究進一步根據BOR進行OS亞組分析，納武利尤單抗組獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者中，中位OS獲益更為顯著。即使是疾病穩定（SD）的患者，納武利尤單抗組的中位OS在數值上也優於安慰劑組。
安全性分析顯示，大多數患者的首次治療相關不良反應（TRAEs）發生在開始納武利尤單抗治療3個月內，在3年的隨訪過程中未發現新的安全性事件。
小結：
- 長期隨訪數據顯示，在經治G/GEJ腫瘤患者中，納武利尤單抗對比安慰劑可以帶來顯著的生存獲益。尤其是納武利尤單抗治療後取得CR或PR的患者，長期生存獲益更為顯著。
- 延長隨訪並未觀察到新的安全性事件。
結直腸癌（CRC）
在本次大會上，CRC免疫治療的進展主要包括雙免疫聯合一線治療MSI-H/dMMR型mCRC的CheckMate 142研究，PD-1單抗聯合靶向藥物的REGONIVO研究等結果更新。此外，對比免疫單藥、雙免疫聯合、以及單純化療一線治療MSI-H/dMMR型mCRC的全球多中心III期CheckMate 8HW研究，以及PD-1/L1單抗聯合新作用靶點藥物治療mCRC或MSS型CRC的多項研究也在開展中。
REGONIVO研究：納武利尤單抗聯合瑞戈非尼用於晚期結直腸癌或胃癌（GC）的更新結果
Ⅰ期REGONIVO研究在mCRC及mGC患者中已顯示出鼓舞人心的療效和可管理的安全性，本次大會進一步報道了更新的PFS和OS結果。
REGONIVO研究分為劑量爬坡隊列和擴展隊列，總計入組50例患者，其中GC和CRC患者各佔25例。劑量爬坡隊列共14例患者，分別有4例、7例和3例患者接受瑞戈非尼80mg、120mg和160mg治療；劑量擴增隊列共36例患者，各有18例患者接受瑞戈非尼80mg和120mg治療。其中GC組患者均為MSS型，CRC組患者除1例為MSI-H型外，均為MSS型。
截至2019年9月1日，GC組和CRC組患者仍可觀察到持續的抗腫瘤療效。其中，CRC組的中位OS尚未達到。根據患者的PD-L1 CPS評分（≤1vs >1）和TMB（高vs 低）分別在GC和CRC患者中進行PFS分析。結果顯示，在GC和CRC患者中，CPS評分>1的患者PFS均更長。根據TMB分析結果顯示，在GC患者中，TMB高的患者，中位PFS更短；而在CRC患者中，TMB高的患者，中位PFS更長。
延長隨訪的結果顯示，這一聯合方案繼續顯示出鼓舞人心的抗腫瘤療效，更大型的研究正在計劃中。
CheckMate 142研究：納武利尤單抗+低劑量Ipilimumab（IPI）用於MSI-H/dMMR型mCRC一線治療隊列結果
MSI-H/dMMR型mCRC一線治療的標準方案仍以化療為基礎，然而患者預後較差。基於CheckMate 142研究結果，納武利尤單抗聯合Ipilimumab已獲FDA批准用於既往接受過≥1線化療（含氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康方案）MSI-H/dMMR型mCRC患者的治療。2019 ASCO首次報告了納武利尤單抗（3mg/kg）+低劑量Ipilimumab（1mg/kg）用於MSI-H/dMMR型mCRC患者一線治療中位隨訪19.9個月的結果，本次大會上進行了二次報道。
CheckMate 142研究設計
CheckMate 142研究是一項正在進行的、多隊列隨機Ⅱ期研究，旨在評估患者接受納武利尤單抗為基礎的mCRC患者的療效和安全性。與既往研究結果一致，納武利尤單抗+低劑量Ipilimumab用於MSI-H/dMMR型mCRC患者仍顯示出較持久且有臨床意義的獲益，且各個亞組患者觀察到一致的結果。患者的療效持久，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到，中位PFS及中位OS均尚未達到。
安全性分析顯示，納武利尤單抗+低劑量Ipilimumab的耐受性良好，3～4級治療相關不良事件（TRAEs）發生率為20%，因為任意級別TRAEs停藥的患者比例僅為11%，未觀察到新的安全性信號。
納武利尤單抗+低劑量Ipilimumab或可作為MSI-H/dMMR型mCRC患者的一線治療新選擇。
肝細胞癌（HCC）
在本次大會上，晚期HCC免疫治療的進展主要包括CheckMate 040研究中雙免疫聯合卡博替尼一線或二線治療隊列和雙免疫二線治療隊列的結果更新，Checkmate 459和IMbrave 150研究的患者自報告結果（PRO）分析，以及免疫單藥用於HCC二線治療的KEYNOTE-224，KEYNOTE-240結果更新等。免疫治療聯合靶向或雙免疫聯合治療獲得可喜進展。
CheckMate 040研究亞組分析：納武利尤單抗+Ipilimumab聯合治療晚期HCC
CheckMate 040研究隊列4中，採用不同的納武利尤單抗+Ipilimumab劑量組合治療既往接受過索拉非尼的晚期HCC，其中A組（納武利尤單抗 1mg/kg + Ipilimumab 3mg/kg，Q3W序貫納武利尤單抗 240mg，Q2W治療）取得了最長的中位OS。本研究對A組患者進行分析，評估既往接受索拉非尼治療時長（≤6 vs >6個月）對納武利尤單抗+Ipilimumab治療療效的影響。
A組50例患者中，接受索拉非尼治療≤6個月和>6個月的患者分別為28例和22例，大部分（88%）因索拉非尼進展停藥。
對這兩組患者進行基線特徵分析顯示，接受索拉非尼治療≤6個月的患者，預後相對更差：亞裔患者比例更高、BCLC C級比例更高、合併血管侵犯和肝外轉移的患者比例更高，HCV感染比例更高。此外，接受索拉非尼治療≤6個月的患者，既往接受過的治療更多；索拉非尼的中位治療時長為4.8個月。
總體人群的中位隨訪時間為30.8個月，對接受索拉非尼>6個月和≤6個月的患者進行療效對比顯示，接受索拉非尼>6個月的患者有更高的ORR和DCR。OS對比顯示，接受索拉非尼>6個月OS有更長的趨勢。安全性分析顯示，兩組患者的TRAEs發生率相似，在既往接受索拉非尼≤6個月的患者中，肝臟相關TRAEs的發生率似乎更高。
小結：
- 這一亞組分析顯示，在索拉非尼經治的晚期HCC患者中，納武利尤單抗+Ipilimumab可以作為新的治療選擇，無論患者既往接受過索拉非尼的治療時長。
- 即使既往接受索拉非尼≤6個月的患者基線特徵更差，仍可以從納武利尤單抗+Ipilimumab治療中獲得臨床獲益。
參考文獻
1. Nivolumab plus low-dose ipilimumab as first-line therapy in microsatellite instability-high/DNA mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer (CRC): Clinical update. 2020 ASCO GI, Abstract #11.
2. A phase III study of nivolumab (NIVO), NIVO + ipilimumab (IPI), or chemotherapy (CT) for microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): CheckMate 8HW. 2020 ASCO GI, Abstract Abstract #TPS266.
3. Updated results from a phase Ib trial of regorafenib plus nivolumab in patients with advanced colorectal or gastric cancer (REGONIVO, EPOC1603). 2020 ASCO GI, Abstract #135.
4. A phase III study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Three-year update data. 2020 ASCO GI, Abstract #383.
5. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + cabozantinib (CABO) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate 040. 2020 ASCO GI, Abstract #478.
6. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Subgroup analyses from CheckMate 040. 2020 ASCO GI, Abstract #512.
*納武利尤單抗目前在中國大陸僅獲批非小細胞肺癌（NSCLC）和頭頸部鱗癌（SCCHN）相關適應證。Ipilimumab尚未在中國大陸獲批上市。
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