研究导读
这项系统综述和荟萃分析探讨了精神分裂症患者成功减少抗精神病药物剂量的预测因素。选择前瞻性临床试验和随机对照试验(RCT)调查精神分裂症患者抗精神病药物剂量减少情况，分别进行系统评价和荟萃分析。总共确定了37个试验。仅有8项研究集中在第二代抗精神病药物(SGAs)上，目前还没有关于长效注射用SGAs的研究。
在24项评估复发或症状变化的研究中，20项(83.3%)符合成功减少剂量的标准。
- 与成功减少剂量相关的因素包括研究持续时间<1年，年龄>40岁，病程>10年，以及减少后的氯丙嗪当量(CPZE)剂量>200mg/天。
- 通过将剂量增加至基线水平（N=7/8，87.5％），临床恶化大多可以重新稳定。
- 对18项RCT的荟萃分析显示，减量组复发率明显高于维持组(风险比[RR]=1.96;95%CI,1.23-3.12)，而神经认知能力明显改善(标准化均数差=0.69;95% CI,0.25-1.12)。
- 亚组分析显示，仅减少后CPZE剂量≤200mg/d与复发风险增加相关(RR=2.79;95% CI 1.29-6.03)。
因此，在减少抗精神病药物剂量时，临床医生应考虑较短病程的年轻患者复发的长期风险，并使最终剂量高于CPZE 200mg/天。
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使用抗精神病药物维持治疗对于预防精神分裂症患者的不良结局至关重要。65项随机对照试验的荟萃分析提供了令人信服的证据，证明抗精神病药物维持治疗在降低稳定型精神分裂症复发风险方面优于安慰剂。另一项荟萃分析显示，在持续服用抗精神病药物的患者中，总的症状评分在一年内几乎没有变化，而在改用安慰剂的患者中，症状随时间不断恶化。
然而，抗精神病药物与各种不良反应相关，如锥体外系症状(EPSs)、神经认知障碍和心源性猝死，至少部分是剂量依赖性的。因此，尽量减少长期的抗精神病药物暴露在临床上是有意义的。
另一方面，关于抗精神病药物是否减少、减少到何种程度以及如何减少的共识尚未完全建立。因此，精神分裂症患者服用的抗精神病药物的剂量可能高于预防复发所需的剂量。为了解决这一临床重要问题，研究者对前瞻性临床试验进行了系统回顾，并对随机对照试验进行了荟萃分析，以探讨抗精神病药物成功减量的预测指标。
方法
对前瞻性的抗精神病药物减量试验(包括随机对照试验)进行了定性分析。这些试验是通过系统的文献综述确定的，目的是探索成功减少剂量的相关因素。其次，研究者仅对RCT进行了定量分析（即荟萃分析），以使用定性分析中建议的临界值来确定与成功降低剂量相关的因素。
结果
共有37项符合标准的前瞻性临床试验，涉及2080名受试者。在这些研究中，荟萃分析纳入了18项RCT，涉及1385名受试者。
6项研究评估了减量后症状严重程度的变化，而18项RCT比较了减量组和维持剂量组的复发率或症状严重程度的变化。这些24研究中，有20项(83.3%)显示在减量前后，两组之间在症状严重程度或复发率方面没有明显改善或无显著差异，并且没有病情恶化或进一步的副作用。根据研究者的定义，这符合成功减量的标准。9项研究报告了减少剂量后不良反应的显著改善，包括EPSs和神经认知障碍。
通过前瞻性试验的定性分析确定了与成功减少剂量有关的因素
复发的定义在不同的研究中有所不同，包括超过一定的阈值(N=9)，增加抗精神病药物剂量(N=4)，住院治疗(N=2)，或后两者的结合(N=4)，而在18项研究中，对复发的定义并不明确。
此外，分别有21项(56.8%)和11项(29.7%)针对第一代抗精神病药物(FGAs)和LAI-APs的研究。只有8项研究(21.6%;4项RCT和4项非随机对照试验)集中于第二代抗精神病药物(SGAs)，没有研究检查LAI-SGAs的剂量减少情况。
16项研究(43.2%)包括基线时平均CPZE≥600mg/天的患者。在8项研究中，有7项(87.5%)临床症状恶化的患者通过增加剂量回到减量前的稳定状态。
预测成功减量的因素包括研究持续时间<1年，年龄>40年，疾病持续时间>10年，以及减量后的抗精神病CPZE剂量>200mg/天。其他因素，包括疾病稳定性或基线时的抗精神病药物剂量，均未达到预测成功减量的标准。
通过RCT的荟萃分析，确定了与减少剂量后复发风险增加相关的因素
meta分析的定量结果如表3所示。
减量组的复发率明显高于维持剂量组(N=13;n=902;RR=1.96;95%CI,1.23-3.12;P=0.005;I2=27%)。相反，减量组比维持剂量组在神经认知方面有更大的改善(N=2;n=136;SMD=0.69;95% CI,0.25-1.12;P=0.002;I2=34%)。
两组在住院、中止研究、精神病理学、EPSs、体重、生活质量等方面无显著差异。
表3 meta分析的定量结果
复发率的亚组分析见表4。
以下因素与复发风险增加有关：2002年之前发表，研究持续时间≥1年，入院时疾病稳定，平均年龄≤40岁，门诊病人，平均疾病持续时间≤10年，平均治疗时间≤10年，使用FGA，使用LAI-AP，轻微或症状严重程度较低，减量后CPZE剂量≤200毫克/天，减量持续时间≤2个月。
然而，敏感性分析后，研究持续时间和患病持续时间不再显著。此外，当对减量后CPZE剂量>200mg/d的研究进行亚组分析时，没有任何因素具有显著性。
表4 复发率的亚组分析
减量后CPZE剂量> 200mg/d研究的亚组分析显示，阴性症状(N=4;n=256;SMD=-0.45;95%CI,-0.86至-0.04;P=0.03;I2=59%)， EPS (N=2;n=195;SMD=-0.37;95%CI,-0.65 至-0.08;P=0.01;I2=0%)，神经认知(N=2;n=136;SMD=0.69;95%CI,0.25至1.12;P=0.002, I2=34%)在减量组中的改善程度明显高于维持组。
结论
降低抗精神病药物剂量增加了复发的风险，但改善了神经认知功能。在大多数研究中，即使症状加重，也可以通过增加剂量回到基线水平来使患者重新稳定。
亚组分析表明，适度的剂量减少（不超过最低有效剂量，即CPZE 200mg/d）是成功减量的唯一可靠预测指标。适度的剂量减少与精神分裂症的维持治疗中EPS的改善和阴性症状有关。
由于缺乏SGAs的随机对照试验，建议临床医生在减少这些抗精神病药物的剂量时密切监测患者。考虑到研究设计的异质性和数据质量的不足，目前最佳的抗精神病药物减量策略应以患者个体特征为指导。有必要进行进一步的研究，特别是涉及到SGAs的研究，以确定成功减少抗精神病药物剂量的最佳策略。
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