11.22 胆固醇代谢与小G蛋白的异戊二烯化修饰健康頭條網

11.22 胆固醇代谢与小G蛋白的异戊二烯化修饰

被运输到细胞质中的乙酰辅酶A，除合成脂肪酸外，还可用于合成胆固醇。

胆固醇

此途径前两步与酮体合成是相同的，都是先形成乙酰乙酰辅酶A，再生成β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）。不过因为细胞定位不同，所以负责催化的是胞浆同工酶（ACAT2和HMGCS1）。

大多数乙酰乙酰辅酶A由ACAT2合成，但酮体也可作为一种来源。细胞质中的乙酰乙酰辅酶A合酶（AACS）可催化乙酰乙酸生成乙酰乙酰辅酶A。

HMG-CoA被内质网中的HMG-CoA还原酶（HMGR）转化为二羟甲基戊酸（mevalonate，MVA）。这个反应消耗两摩尔NADPH，是胆固醇合成的限速步骤。HMGR的编码基因是HMGCR，受到严密调控。

MVA经2分子ATP活化，再脱羧，生成异戊烯醇焦磷酸酯（IPP）。6个IPP缩合生成鲨烯。鲨烯是合成胆固醇的直接前体，不溶于水，所以需要由固醇载体蛋白运载。鲨稀环化成羊毛固醇，再经切除甲基、双键移位、还原等19步反应生成胆固醇。

胆固醇合成过程，引自themedicalbiochemistrypage.org

胆固醇合成的一些中间体具有重要生物功能。IPP是活泼前体，可缩合形成胆固醇、脂溶性维生素、萜类等许多物质。从IPP合成鲨稀的一些中间体及其衍生物，如香叶基焦磷酸（GPP）和法尼基焦磷酸（FPP）等，均可看作异戊二烯衍生物，统称类异戊二烯（isoprenoids），具有重要生理作用。

由IPP与FPP缩合，可以合成磷酸多萜醇（Dolichol phosphate）。它是合成脂连接寡糖（lipid-linked oligosaccharide, LLO）的基础，用于蛋白质的N-糖基化。

多萜醇

FPP还参与辅酶Q和血红素A的合成，后者是呼吸链复合物IV中细胞色素c氧化酶的辅基。

血红素A

FPP和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP），可以通过异戊二烯基转移酶的催化对一系列蛋白质进行修饰，称为法尼基化（farnesylation）和香叶基香叶基化（geranylgeranylation），统称异戊二烯化（prenylation）。

蛋白质的法尼基化。引自Crit Rev Biochem Mol Biol. 2018 Jun; 53(3): 279-310.

亲脂性的异戊二烯基团可以促进蛋白质在细胞膜中的锚定，介导蛋白质-蛋白质相互作用和信号转导。许多重要胞内蛋白会发生异戊二烯化，包括小G蛋白超家族的大多数成员，以及异三聚体G蛋白和核纤溶酶。

蛋白质被异戊二烯化之后通常会在内质网进行进一步处理。法呢基化蛋白上CAAX盒中的“ AAX”残基通常被Ras转化酶（Rce1）或锌金属蛋白酶Ste24（ZMPSte24）切割。包括脑在内的所有组织中都检测到了这两种酶。切割产生的C端法呢基半胱氨酸被定位于ER 的SAM依赖性甲基转移酶Icmt甲基化。

Ras法尼基化和膜运输。引自Crit Rev Biochem Mol Biol. 2018 Jun; 53(3): 279-310.

已经鉴定或预测了数百种蛋白质会发生异戊二烯化，但研究最多的是小G蛋白中的Ras超家族。它由150多个成员组成，分为五个亚家族：Ras，Rho，Rab，Ran和Arf。这些蛋白质充当分子开关，通过与下游效应子的相互作用，调节多种细胞过程和功能，包括细胞生长和存活、分化和增殖、细胞骨架组织、囊泡运输、基因表达和能量代谢等。