近年來，神經疾病和心理疾病患病人數不斷增加，許多孤兒病/ 罕見病已經開始成為常見病，比如自閉症、多動症、阿爾茲海默症和帕金森症，更不用說抑鬱焦慮等心理疾病像感冒一樣流行（精神感冒）。為什麼現代人的大腦和神經變得如此脆弱？
腸腦心理學認為：原因在於現代人的腸道菌群明顯不同於祖先的腸道菌群，即現代化之後人自身基因變化不大，而人的腸道微生物卻發生了翻天覆地的變化；只有同時考慮大腦和腸腦（包括腸道微生物）才能更好的防治心理疾病和神經疾病；只有同時考慮人類自身遺傳基因（第一基因組）和人的共生微生物基因（第二基因組），才能更好研究和治療包括上述腦病在內的人類各種疾病[1]。
腸腦與大腦同步發育，並進行雙向交流相互影響。腸道微生物可通過菌-腸-腦軸自下而上把腸道的狀況傳遞給大腦並影響個體行為、情緒、情感和認知，也就是說飲食、藥物和抗生素等因素都可通過改變菌群進而影響大腦和行為。大腦也可通過菌-腸-菌軸自上而下的影響腸腦和菌群，即心理壓力和情緒也可改變菌群[1]。
腸道微生物改變造成人的腸道生物屏障功能異常，加上藥物、壓力、不良飲食、不良生活方式等因素對腸道菌群的干擾，現代人極易出現腸漏甚至腦漏。腸漏腦漏可對大腦和神經系統產生巨大破壞，導致多種神經退行性疾病和神經發育障礙；除此之外，腸漏腦漏還可引發另一種狀態，即大腦沒有明顯的形態改變卻存在持續神經炎症和大腦功能受損，這在各種應激相關障礙、慢性頭疼、失眠和衰老中極為常見。食與心上期對腸漏腦漏與神經退行性疾病和神經發育障礙的關係做過介紹 ；
，本期將重點介紹應激相關障礙。
應激相關障礙（Stress Related Disorders）指個體遭受生活中的物理、心理或情緒的壓力/應激後產生長期的生理、心理和行為反應，從而顯著影響正常工作生活，簡而言之，就是壓力引起的心理行為和生理問題。應激相關障礙不僅僅包括創傷後應激障礙和強迫症，還包括其他各種心理障礙，如抑鬱症等精神疾病和腸易激綜合徵等功能性胃腸病。這些障礙雖然具體原因難以確定，但一般由應激性生活事件/壓力性生活事件誘發，而腸漏在其中的作用近年來才逐漸被發現。食與心在
中詳細介紹過腸漏對於應激反應系統的破壞及腸道微生物通過神經內分泌途徑對應激激素和性激素等重要激素的影響。腸道微生物是人體應激反應系統的重要元件，腸漏可導致應激反應系統功能損傷和激素水平異常，為個體定下了敏感脆弱的基調，而腦漏則會進一步推波助瀾，讓個體進一步滑入應激相關疾病的泥潭之中[1, 2]。
腸漏與抑鬱症
抑鬱症是最常見的心理疾病，食與心在
中介紹過腸道微生物異常在抑鬱症發生中的關鍵作用。本期從腸漏腦漏的角度進一步解釋。
除了菌群異常，腸漏也是抑鬱發生的重要推手。十幾年前，就有研究者發現，抑鬱患者存在腸漏，體內內毒素（腸道革蘭氏陰性菌產生）含量明顯增加。最新研究也發現，自殺未遂的抑鬱症患者體內緊密結合蛋白含量明顯低於無自殺傾向的患者和健康對照，而血液中細菌毒素含量明顯高於後兩者[3]。
日常生活中，除了抗生素、感染、不良飲食和不良生活方式等會擾亂腸道菌群，損害腸道屏障功能；長期心理壓力或創傷性生活事件也會導致個體釋放大量應激激素、應激類神經遞質和促炎症細胞因子，這些會進一步破壞菌群，增加腸道滲透性/腸漏，引起腸道炎症；細菌毒素進入體內，進一步激活免疫系統，引起外周炎症和系統炎症；大量循環毒素、激素和炎性介質損害血腦屏障，引起血腦屏障滲透性增加/腦漏；HPA軸負反饋抑制能力受損，腦內固有免疫細胞激活，引起神經炎症和神經可塑性降低，腦內神經遞質合成異常，如5-HT合成減少；形成惡性循環，出現抑鬱症表型[4, 5]。
目前，已經有越來越多的研究者認可恢復健康菌群調整腸腦功能在抑鬱症的治療中的重要性[4, 6]。
腸漏與精神分裂症
精神分裂症（Schizophrenic Disorder），是一種慢性致殘性精神障礙，以知覺、思維、情感、行為之間不協調，精神活動與現實脫離為特徵，且具有反覆發作、不易治癒的特點，給患者及家屬帶來極大痛苦。精神分裂症也是人們通常印象中的精神病，目前病因並不清楚，患者往往只能靠長期吃抗精神類藥物維持正常生活。而由於疾病和藥物影響，患者的壽命比普通人群約少28.5年[7]。
精神分裂症患者的糞便菌群和口腔菌群都發生了明顯改變，增加細菌發酵產生短鏈脂肪酸的飲食則可改善精神分裂症，提示患者存在腸道屏障功能異常和腸腦損傷。2018年5月的一項研究發現，與健康人和其他神經精神疾病患者相比，精神分裂症患者血液細菌多樣性明顯增加[8]。2018年11月美國精神分裂症專家發現：在血腦屏障周圍的星型膠質細胞和神經軸突中有細菌存在。提示：精神分裂症與穿過腸道屏障進入血液並透過血腦屏障入侵大腦和神經的微生物有關。因而保護血腦屏障防止微生物入侵，可能是精神分裂症治療和預防的關鍵。
腸漏與創傷後應激障礙
創傷後應激障礙（Posttraumatic Stress Disorder，PTSD）是最典型的應激相關疾病。個體遭受劇烈應激後會迅速激活應激反應系統，釋放促腎上腺皮質激素和皮質醇等應激激素，去甲腎上腺素等應激神經遞質，同時免疫系統也發生變化；
但應激過後，有的人逐漸恢復正常，而有的人則會長期存在焦慮反應，表現出持續的警覺性增高症狀、反覆發生的闖入性再體驗症狀、反應性麻木症狀，即罹患PTSD。科學家們正在努力探尋這一差異的原因，腸道微生物研究為這一領域帶來了新希望。
PTSD患者交感神經基線反應增強，循環應激遞質去甲腎上腺素大量增加；皮質醇水平降低，而促腎上腺皮質激素釋放激素和糖皮質激素受體增加，提示HPA軸負反饋抑制功能過強而腎上腺皮質敏感性降低，應激反應系統功能失常；患者同時還伴隨慢性炎症，促炎症介質水平增加[9]。除內分泌、神經和免疫系統外，患者腸道微生物也發生改變。與遭受創傷後仍然健康者相比，PTSD患者的腸道菌群明顯發生改變[10]。
在腸漏（三）中食與心總結過：出生後人體應激反應系統經歷程序性發育過程，腸道微生物是人應激反應系統的必需元件，並在其程序性發育調控中發揮重要作用。菌群異常和腸漏會造成應激反應系統發育異常，影響個體的壓力應對能力。除了HPA軸，大腦中調控情緒的其他腦區，如杏仁核，同樣受腸道微生物影響。杏仁核在人情緒行為和記憶的加工形成中發揮著重要作用，比如恐懼體驗和恐懼記憶。與常規小鼠相比，無菌小鼠對於恐懼的記憶減弱，杏仁核內相關基因表達發生改變，如即刻早期基因表達增加，涉及神經活性突觸傳遞的一些基因表達增加；而無菌小鼠早期定植正常菌群能恢復恐懼行為和杏仁核異常[11, 12]。
根據心理疾病的腸道微生物假說，菌群異常只是外在表現，隱藏其後的菌-腸-腦軸（包括應激反應系統）功能異常才是PTSD的關鍵原因。對於PTSD患者，早年HPA軸發育異常（負反饋抑制能力過強）和免疫發育異常已經為日後埋下隱患，災難事件只是導火索[1]。目前尚無針對腸腦和腸道微生物來治療PTSD的報道，但有研究發現，童年期遭受急性不可逃避應激的幼鼠，補充特定益生元或者特定乳酸菌後，習得性無助行為明顯減少，應激相關基因表達和5-HT系統異常明顯減輕，神經生長因子水平顯著增加[13]。
腸漏與強迫症
面對壓力，人類本能地有很多應對方式和減壓方式來渡過難關；但當壓力消失時，這些方式如果還必須不斷重現以便緩解焦慮，則會影響正常生活，比如強迫症和飲食障礙。
強迫症（Obsessive-Compulsive Disorder，OCD）屬於焦慮障礙的一種類型，是一組以強迫思維和強迫行為為主要臨床表現的神經精神疾病，其特點為有意識的強迫和反強迫並存，一些毫無意義、甚至違背自己意願的想法或衝動反反覆覆侵入患者的日常生活。患者雖體驗到這些想法或衝動是來源於自身，極力抵抗，但始終無法控制，二者強烈的衝突使其感到巨大的焦慮和痛苦，影響學習工作、人際交往甚至生活起居。
強迫症的具體機制尚不明確，但誘因多為壓力性生活事件（包括懷孕）。現有治療手段只能緩解強迫症，而無法治癒，腸道微生物的研究可能會為OCD的防治帶來巨大改善。
研究發現，HPA軸過度激活、腦5-HT系統異常和穀氨酸系統異常、神經環路異常、自免疫攻擊和菌群異常都可能在OCD中發揮重要作用，而上述所有症狀均可由腸漏引起，通過菌群調整改善[14-16]。雖然目前關於腸道微生物與OCD的直接研究並不多，但補充特定微生物明顯改善強迫症狀的研究結果確實令人振奮[17]。
參考文獻
1 Liang S, Wu X, Jin F.Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from the Microbiota-Gut-Brain Axis.Front Integr Neurosci, 2018, 12: 33.
2 CussottoS, Sandhu K V, Dinan T G, et al. The Neuroendocrinology of theMicrobiota-Gut-Brain Axis: A Behavioural Perspective. Front Neuroendocrinol,2018, 51: 80-101.
3 OhlssonL, Gustafsson A, Lavant E, et al. Leaky Gut Biomarkers in Depression andSuicidal Behavior. Acta Psychiatr Scand, 2018,
4 LiangS, Wu X, Hu X, et al. Recognizing Depression from the Microbiota(-)Gut(-)BrainAxis. Int J Mol Sci, 2018, 19:
5 KellyJ R, Kennedy P J, Cryan J F, et al. Breaking Down the Barriers: The GutMicrobiome, Intestinal Permeability and Stress-Related Psychiatric Disorders.Front Cell Neurosci, 2015, 9: 392.
6 ParkC, Brietzke E, Rosenblat J D, et al. Probiotics for the Treatment of DepressiveSymptoms: An Anti-Inflammatory Mechanism? Brain, behavior, and immunity, 2018,73: 115-24.
7 JosephJ, Depp C, Shih P B, et al. Modified Mediterranean Diet for Enrichment of ShortChain Fatty Acids: Potential Adjunctive Therapeutic to Target Immune andMetabolic Dysfunction in Schizophrenia? Front Neurosci, 2017, 11: 155.
8 OldeLoohuis L M, Mangul S, Ori A P S, et al. Transcriptome Analysis in Whole BloodReveals Increased Microbial Diversity in Schizophrenia. TranslationalPsychiatry, 2018, 8:
9 MichopoulosV, Norrholm S D, Jovanovic T. Diagnostic Biomarkers for Posttraumatic StressDisorder: Promising Horizons from Translational Neuroscience Research. BiolPsychiatry, 2015, 78: 344-53.
10 HemmingsS M J, Malan-Muller S, van den Heuvel L L, et al. The Microbiome inPosttraumatic Stress Disorder and Trauma-Exposed Controls: An ExploratoryStudy. Psychosom Med, 2017, 79: 936-46.
11 HobanA E, Stilling R M, Moloney G, et al. The Microbiome RegulatesAmygdala-Dependent Fear Recall. Mol Psychiatry, 2017,
12 CowanC S M, Hoban A E, Ventura-Silva A P, et al. Gutsy Moves: The Amygdala as aCritical Node in Microbiota to Brain Signaling. BioEssays : news and reviews inmolecular, cellular and developmental biology, 2017,
13 MikaA, Day H E, Martinez A, et al. Early Life Diets with Prebiotics and BioactiveMilk Fractions Attenuate the Impact of Stress on Learned HelplessnessBehaviours and Alter Gene Expression within Neural Circuits Important forStress Resistance. Eur J Neurosci, 2017, 45: 342-57.
14 GrassiG, Pallanti S. Current and up-and-Coming Pharmacotherapy forObsessive-Compulsive Disorder in Adults. Expert opinion on pharmacotherapy,2018, 19: 1541-50.
15 TurnaJ, Grosman Kaplan K, Anglin R, et al. "What's Bugging the Gut inOcd?" A Review of the Gut Microbiome in Obsessive-Compulsive Disorder.Depress Anxiety, 2016, 33: 171-8.
16 ReesJ C. Obsessive-Compulsive Disorder and Gut Microbiota Dysregulation. Medicalhypotheses, 2014, 82: 163-6.
17 KantakP A, Bobrow D N, Nyby J G. Obsessive-Compulsive-Like Behaviors in House MiceAre Attenuated by a Probiotic (Lactobacillus Rhamnosus Gg). Behaviouralpharmacology, 2014, 25: 71-9.
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