脂肪組織是調節全身代謝的關鍵，其功能受損會導致胰島素抵抗、2型糖尿病。
調節性T(Treg)細胞是一群具有免疫抑制功能的T細胞亞群，參與維持體內免疫穩態。近來研究發現，內臟脂肪組織中Treg細胞在表型、數量及功能上與淋巴組織不同。它對抑制免疫反應和包括內臟脂肪組織在內的組織炎症至關重要。在多個物種中脂肪組織的生物代謝存在性別差異，那麼Treg細胞是否在其中起到了重要的調控作用？2020年02月26日澳大利亞墨爾本大學Axel Kallies帶領的研究團隊在Nature上在線發表了題為Sex-specific adipose tissue imprinting of regulatory T cells的研究性論文，該文發現了雄性與雌性內臟脂肪組織中Treg細胞在數量、表型、轉錄水平和染色質可及性等方面都存在顯著差異因此具有性別二態性。並且進一步揭示了其中的部分分子機制，為相關的研究提供了新的依據。
首先作者比較同齡不同性別的小鼠發現在雄性和雌性小鼠在體重、脂肪質量和能量消耗率等方面表現出顯著差異。雄性小鼠性腺周圍內臟脂肪組織Treg細胞的比例和數量比雌性小鼠多，其他組織的Treg細胞中沒有明顯的性別差異。並且其他主要的天然和適應性免疫細胞群體之間也沒有顯著性差異，這說明性別二態性是內臟脂肪組織Treg細胞特有的。並且雄性這種Treg細胞表達高水平的IL-33受體ST2、成熟標記KLRG1、趨化因子受體CCR2和免疫抑制細胞因子IL-10。
圖1
隨後為了深入瞭解內臟脂肪組織Treg細胞性別二態性的分子機制，作者通過RNA測序比較雄性和雌性小鼠內臟脂肪組織和脾臟中Treg細胞的轉錄譜。結果顯示雄性和雌性內臟脂肪組織Treg細胞轉錄譜差異較大。ATAC-seq測序同樣發現雄性內臟脂肪組織Treg細胞很多位點的染色質可及性比雌性高，包括Il1rl1（編碼ST2）、Il10、Pparg（Treg細胞分化必需）和Klrg1等。
圖2
我們知道脂肪組織中富含性激素，而這些性激素是許多發育過程的中心。那麼不同性別內臟脂肪組織Treg細胞的不同是否受到性激素的調節？作者將小鼠的雄激素或雌激素受體敲除檢測表型發現缺乏雄激素受體的雄性小鼠內臟脂肪組織Treg細胞明顯減少，ST2、KLRG1和CCR2表達減少；缺乏雌激素受體的雌性小鼠內臟脂肪組織Treg細胞顯著增加， ST2、KLRG1和CCR2的表達升高。這說明性激素加強了內臟脂肪組織Treg細胞的特異性表型。
圖3
接下來作者對雄、雌性小鼠的總內臟脂肪細胞和皮下脂肪組織進行了RNA-seq分析發現內臟脂肪細胞中富含促炎基因Ccl2、Tnf、Il1b和Il33，並且雄性內臟脂肪細胞Treg細胞表達高水平的CCR2。通過CCR2缺陷型小鼠檢測到雄性小鼠中內臟脂肪細胞Treg細胞數量減少，典型的細胞標記表達減少。因此Treg細胞與促炎細胞相同的分子機制來填充內臟脂肪組織，
以依賴CCL2的方式被招募到雄性內臟脂肪組織中。
圖3
IL-33是促進內臟脂肪組織Treg細胞擴張的關鍵生長因子，它主要由Gp38+基質細胞表達。作者檢測雄性激素受體缺陷的雄性小鼠發現基質細胞明顯減少，而雌性小鼠結果正好相反，這表明性激素調節基質細胞群體的發育，而基質細胞表達的IL-33有效控制了內臟脂肪組織Treg細胞生態位的大小。
圖4
最後作者探究了BLIMP1的功能，這是一種在雄、雌性小鼠內臟脂肪組織Treg細胞中表達顯著的轉錄因子。RNA序列顯示BLIMP1缺陷的內臟脂肪組織Treg細胞中有2500多個基因被解除調控，其轉錄譜與雌性內臟脂肪組織 Treg細胞相似。BLIMP1的丟失導致CCR2表達丟失和KLRG1+Treg細胞的整體減少，這說明雄性中表達IL-33的基質細胞以BLIMP1依賴的方式介導Treg細胞的主動募集和局部擴張。
圖4
研究小結：
該研究發現與雌性相比，雄性內臟脂肪組織中Treg細胞數量、表型、轉錄水平和染色質可及性方面都存在顯著的不同。內臟脂肪組織是一種炎症環境，雌激素限制了雌性炎症的發展。而雄性內臟脂肪組織中炎症通過CCL2-CCR2傳遞信號招募Treg細胞，雄激素調節產生IL-33的基質細胞分化，以BLIMP1依賴的方式介導Treg細胞局部擴張，達到抑制炎症反應的目的。這揭示了在內臟脂肪組織中的Treg細胞具有明顯的性別二態性，為相關的研究提供了重要的依據。
值得一提的是，這篇論文在發表的當天就遭到同行學者質疑。一位網名為Fulvoscirtes Fulvotaitensis的學者在pubpeer網站上表示了對該論文的兩個疑慮：
首先，在圖1b中，作者發現雄鼠的氧消耗率約為3.6 kg/h，雌鼠的氧消耗率為4.5 kg/h，因此得出的結論是雌鼠的氧消耗量比雄鼠高。但學者Fulvoscirtes Fulvotaitensis表示雄鼠的體重明顯比雌鼠重，如果算上體重的話，它們之間的差異並不大。
其次，在圖1c GTT實驗中，作者注射葡萄糖是按1.75 g葡萄糖每千克體重。學者Fulvoscirtes Fulvotaitensis表示這樣的話雄鼠就比雌鼠多注射41%的葡萄糖。
對於學者Fulvoscirtes Fulvotaitensis這兩個疑慮，看上去好像有道理，但是細想又有些問題，因為生物學實驗中很多定量，因此作者在圖中都是按照每千克體重來表示，這就是為了避免雌鼠和雄鼠體重的差異。而且在做GTT或者ITT實驗時，不可能所有小鼠的體重均相同，因此，一般都是按照每千克體重來進行計算葡萄糖和胰島素的量。所有對於該學者提出的兩個疑慮應該沒什麼問題。各位在做的科研同行，你們怎麼看呢？
來源科研講壇
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