從病情確診到大腦空白死亡
只有短短七年時間
“上帝的詛咒”——阿爾茲海默綜合症
到底是什麼可怕的病症？
臨床試驗迄今為止全部失敗
為何如此困難重重？
是否有望成功？
魯白教授做客本期世紀大講堂
為您解答
魯白，國際知名神經生物學家，清華大學藥學院教授。長期致力於神經營養因子和突觸可塑性，以及神經與精神疾病方面的研究。他發現了神經營養因子對學習記憶的促進作用，在業界引起極大關注。
人類歷史上第一個老年痴呆病例
最早發現老年痴呆症的是德國醫生阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）。1901年，一位叫Auguste Deter的51歲女患者，帶著痴呆的表情走進了法蘭克福醫院。Alzheimer醫生對患者進行了仔細的檢查和問診，發現她最主要的病症是記憶力的持續下滑。Alzheimer醫生還給患者拍了一張照片，這就是後來神經病學中最著名的照片，這位女患者的肖像照，記錄了人類歷史上第一個老年痴呆病例。
5年後，Auguste Deter不幸離世，Alzheimer醫生對患者的遺體進行了病理解剖，在對腦部組織切片和染色後，他意外地發現了AD的兩個顯著病理特徵: 澱粉樣斑塊（Amyloid Plaques）和神經元裡面染色很深的纖維——被稱為神經纖維纏結（Tangles）。為了紀念首次發現這個病的Alzheimer醫生，這個病就用他的名字命名。
2012年，魯白去德國開學術會議，結識了法蘭克福大學醫學院精神病科主任Konrad Maurer博士。在他退休以後，一個偶然的機會找到了當年Alzheimer醫生居住過的房子。Konrad Maurer博士說服制藥巨頭禮來公司把這棟房子買了下來，改造成紀念Alzheimer醫生的博物館。在這座博物館裡，可以看到當年Alzheimer醫生為Auguste Deter寫的病歷，也可以看到他當年寫的診斷書。Maurer博士還找到了Alzheimer醫生用過的顯微鏡和Auguste Deter的腦切片。顯微鏡在今天看來非常簡陋，Alzheimer醫生卻用它發現了AD最顯著的病理特徵：Tangles 和Plaques。
2050年：1.5億人患老年痴呆症
人類的大腦是一個非凡的器官，它使我們能夠看見、聽見、說話、運動、有記憶，有情感，並有超級複雜的認知功能。大腦內存在數十億的神經元，它們彼此互相連接，傳遞信息，進行運算。實現這些複雜功能的生物學基礎，是神經信號通過突出的傳遞過程。前一個神經元放電，電信號通過軸突傳向神經末稍，並在神經元間隙的突觸釋放神經遞質，與突觸後膜上的受體結合後，將電信號傳給下一個神經元。
老年痴呆症正是干擾了突觸功能，破壞了正常的神經信號傳遞。老年痴呆症最顯著的病理特徵，就是β澱粉樣斑塊（β-amyloid plaques）和神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles）。斑塊的出現是由於神經元細胞膜分泌了異常的蛋白導致。β澱粉樣前體蛋白（APP）廣泛存在於各種組織中。正常情況下，APP先被α-分泌酶（α-secretase）酶切，再被γ-分泌酶（γ-secretase）酶切，釋放出對神經元生存有益的片段。在阿爾茲海默症中，首先對APP酶切的是β-分泌酶，裂解的片段再被γ-分泌酶水解，釋放出一段與正常生理狀態完全不同的短肽，叫作β 澱粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ)。Aβ的多聚體具有神經毒性，破壞突觸，造成神經元死亡。Aβ片段逐漸聚集，最後聚集為澱粉樣斑塊。
AD 另外一個病例特徵是神經原纖維纏結，它是由異常的Tau蛋白聚合導致。在正常細胞中，Tau蛋白是維持細胞內物質運輸系統的微管系統的組成蛋白。在患有AD的大腦裡，神經元中Tau蛋白髮生過度磷酸化，與微管蛋白結合力降低，從微管脫離的異常Tau蛋白逐漸聚集、延長，在神經元內形成纏結。這會破壞細胞骨架系統，影響細胞內物質運輸，導致神經細胞之間的連接斷開，神經元萎縮，最終死亡。大量的神經元的死亡導致的大腦萎縮和大腦功能的喪失。
總結一下，AD腦內的病理變化有5大類：澱粉樣斑塊和神經纖維纏結，膠質細胞增生，神經細胞大量死亡以至造成腦的萎縮。最後，也是最重要的變化，就是大面積的突觸損傷和丟失。
目前，全球有4千多萬人患有AD，隨著全球老齡化進程的加速，2050年, 患有AD的人數將達到1.5億。那時，65歲以上的老年人中，患病率高達13%；85歲以上人群，患病率大於40%。現在每年全球在此項治療上要花費近1萬億美元,佔全球GDP的1.2%。到那時如果AD藥物研發再沒有突破性藥物，那麼單是美國一個國家用於治療AD的費用將佔全年GDP的10%。
藥物都治標不治本
包括AD藥物在內的藥物研發，在實驗室研究之後，需要經過臨床前藥物研發階段和II，III期臨床研究階段，最後才能上市。近期對AD藥物研發總結中發現，目前進入上述階段的藥物中，最主要的兩類包括乙酰膽鹼酯酶抑制劑（AChEI）如多奈哌齊和穀氨酸受體（NMDA）調控劑：如鹽酸美金剛胺。包括這兩類藥物在內，目前應用在臨床的AD藥物都是治標藥，只能改善症狀，沒有真正對病有治療作用的藥物。
在研發的藥物中，超過一半是針對Aβ這個靶點的。自1998年以來，123個進入到臨床實驗中，但是全部失敗了。AD藥物研發中最著名的例子，要數Aβ抗體藥的研發。至少有3個抗體藥，在臨床研究III期中失敗了。有意思的是，在臨床前的動物實驗中，這些藥效果非常好，可以有效地降低老年痴呆小鼠模型裡的Aβ斑塊，也能改善認知行為，並且沒有生理毒性。在人的臨床實驗中，這些抗體也能降低Aβ，但對認知功能卻沒有任何改善。從這個結果可以得到一個結論，只是降低老年痴呆症患者腦中的Aβ沒用，這樣並不能治療老年痴呆。
科學家一直有個單純樸素的想法，只要找出致病原因，譬如在AD中就是Aβ，那麼只需要去掉這個致病源，就能夠藥到病除了。現在看來這種思路有問題。事實上，病人在來醫院看病之前很久，他的腦子裡已經有了一系列的病變在默默地進行著。在過去的10到15年內，他腦子裡面的Aβ，也就是所謂的澱粉樣的斑塊已經逐漸積累。再過3到5年，他的突觸開始受到損傷，Tau蛋白組成的這個神經纖維纏繞的量也就增加，然後逐漸就造成了神經細胞的死亡。緊接著，神經細胞的死亡帶來腦萎縮，腦功能的傷害，等到他來醫院看病的時候，就已經有了明顯的認知障礙，腦子裡面有相當一部分的神經元已經死亡。神經元的死亡是不可逆的。
因此，我們必須尋找AD治療的新思路。新藥研發的第一步是找到高質量的藥物靶點。藥物靶點就是身體裡能夠與藥物相互作用而改變生理學功能的蛋白分子，一般可以是細胞膜上的受體，離子通道，細胞內的酶等。打一個形象的比方，所謂的藥物靶點，就像打靶的這個靶，藥就像子彈，只有子彈射中靶點才能起作用。
在藥物研發過程當中有一系列的困難，主要表現在三個方面，稱它們為藥物研發的3個限制性關卡。第一個是靶點淘汰。很多靶點，當進一步去研究時，發現它並不能改變疾病的進程，並不能改善病人的症狀，或者還會帶來不必要的副作用。第二個是分子淘汰。當找到靶點以後，下一步就去找能夠擊中這個靶點的藥物分子。往往是通過篩選的方式，可以篩選很多甚至百萬級的藥物分子，最後可能還是找不到任何一個藥物分子能夠擊中靶點。最後是臨床淘汰。科研人員找到了很好的靶點、很好的候選藥、動物實驗效果很好、也沒有副作用，但經過3期臨床試驗發現，或是不安全或有副作用，亦或是沒有療效。新藥研發的關鍵也是主要的困難，主要有以下幾個方面：清晰和透徹的理解認識疾病機理；找到高質量的藥物靶點；構建最適合的動物模型預測臨床療效；找到反映病程和藥效的生物標記物；病人選擇策略，以克服臨床試驗週期長，成本高的問題等等。
過去的AD藥物研發的失敗，其中一個原因就是以往構建的AD動物模型與AD病人的實際情況差距太大。經過精心的設計和長期的努力，魯白帶領的清華團隊最近做出了一個大鼠的AD模型。這個AD基因敲入型的大鼠，是目前最接近人AD的動物模型。除此之外，還能觀察到的獨特病變有：Tau蛋白的過磷酸化、表現出了神經細胞死亡、膠質細胞大量增生以及突觸損傷等人類AD病理特徵。希望這個模型對AD藥物研發有所貢獻。
關於AD的藥物靶點，幾年前魯白就提出了一個神經突觸修復的理論。在細胞層面，AD和其他神經退行性疾病的病情發展可以分為4步：毒素積累、突觸損傷、神經元死亡以及最後造成腦功能障礙。當病人有臨床病徵時，神經元已經開始死亡，這個過程是不可逆的，但突觸損傷這一步是可逆的，我們的思路就是通過神經修復將這一步逆轉。同時，神經修復藥還可以使現有的神經元不再繼續死亡。 根據“神經突觸修復”的新策略，要通過神經保護和修復突觸實現對AD的治療作用，首先要找到突觸修復的新靶點。
很多研究證明，腦神經營養因子BDNF，是腦內最好的神經保護和突觸修復分子。它有三種功能：第一，直接增加突觸傳遞；第二，增強突觸可塑性，改變突觸的效益；第三，刺激突觸生長，增加突觸的數量。魯白團隊的實驗室和世界上很多實驗室的工作，都反覆確認了這三種功能。
從人類遺傳學角度對BDNF也做過研究。人與人之間的差異，根本原因在由DNA上的單個核苷酸的不同造成。魯白團隊的研究發現，在BDNF基因上面，也有一個對生理功能造成影響的單核苷酸變化。BDNF基因196位鳥嘌呤（Guanine，G）轉化成了胸腺嘧啶（Thymine，T），使得BDNF的蛋白上一個氨基酸從纈氨酸（Valine，V），變成了蛋氨酸（Methionine ，M）。簡單地說，根據BDNF基因型的不同，人類可以分成V型和M型。M型BDNF的人，在白人中佔20%。在華人中，有近50%的人是M型BDNF攜帶者。V型和M型BDNF攜帶者，在學習記憶方面的能力是有差異的。
人的記憶有好多種，有一種是場景記憶，大腦中負責場景記憶的是海馬結構。現在大家讀這篇文章，記住其中的內容，就是用的場景記憶。AD最嚴重的症狀就是場景記憶的受損。魯白團隊的實驗結果顯示，進行場景記憶時M型較V型的大腦海馬神經元中的BDNF蛋白釋放量較少。這是由於BDNF是調控突觸最重要的分子，M型攜帶者在場景記憶中海馬的激活也相對弱一點，他們的場景記憶能力就相對差一點。
講到這裡，讀者可能會擔心：假如我是M型BDNF攜帶者，我的場景記憶比別人差，會不會更容易得AD呢？大家放心，已有的統計數據證明，M型攜帶者和V型相比得老年痴呆症的幾率沒有差別。但是，M型攜帶者一旦得了老年痴呆，病情發展可能相較V型會更快。
AD病情可以有兩個量化指標：場景記憶和海馬的體積。我們發現，AD患者的場景記憶能力和海馬體積都會隨著時間發展下降。有趣的是，V型AD病人下降比較緩慢，而M型AD病人的下降則很快。上文提到，限制AD藥物研發的一個問題是臨床實驗週期長成本高，這兩個基因型帶來的差別可以用於提高臨床試驗的效率以及降低成本。如果全部選M型AD病人來做臨床試驗，就可能只用一半的時間（從36月下降到18個月）、一半的病人（從2000人降到1000人）完成試驗，這樣臨床試驗的費用降低到原來的25%。臨床試驗在中國的花費只有西方國家的一半或1/3，再加上中國M型病人又特別多，這樣算起來費用不就是原來的1/10左右了嗎？既然BDNF不僅有突觸修復的作用，還能促進場景記憶，而老年痴呆最顯著的症狀恰恰又是場景記憶的衰退，那麼能不能直接把BDNF做藥呢？
實驗表明，BDNF具有以下幾個明顯的缺點：BDNF蛋白分子很粘不易擴散、它在血漿半衰期只有1個多小時、它能同時激活2個不同的受體，且引發的生物效應一好一壞。因此，數個臨床實驗證明BDNF本身難成藥。
基於BDNF藥物研發有幾個方向：提高腦內BDNF水平的藥、激活TrkB的小分子藥、TrkB激活性抗體藥以及用能夠合成BDNF的細胞做細胞治療。很多年來，魯白團隊的實驗室一直在探索，如何把BDNF-TrkB信號通路作為藥物靶點，來開發治療AD等神經退行性疾病的新藥。BDNF在體內合成後從神經細胞中釋放出來，作用在神經細胞表面的受體。它有兩種生理效應完全相反的受體。第一種是與BDNF親和力高的酪氨酸激酶受體，叫做TrkB受體。BDNF將2個TrkB分子拉到一起將其激活，誘發多種細胞內的信號轉導通路，引發多種細胞生物學功能。第二種叫p75受體，與BDNF親和力低，但在高濃度BDNF存在時也會被激活，引發的效應會導致細胞凋亡，突觸抑制。魯白團隊的實驗室的研究致力於設計TrkB激活型受體，經過多年的努力，終於研製出了生物效應良好的TrkB抗體，主要表現在以下幾個方面：能夠特異性激活TrkB而不結合p75或者其他受體、與TrkB親和力高、與內源性BDNF有協同效應、可以長時程激活TrkB、在動物實驗中證明該抗體能抑制神經細胞死亡，促進突觸功能，改善多種與病症相關的行為，以及在血漿中半衰期達到一星期以上等等。
三招預防老年痴呆
在魯白看來，其實還有其他的方式可以延緩或者是改善你的認知功能，或使你不太容易得老年痴呆，一是睡覺，現在已經有大量的實驗證明，睡覺對於記憶的鞏固是非常有效的，假如說長期沒有得到足夠的睡眠，它會影響記憶，甚至會使人比較容易得到記憶的遺忘，然後變成老年痴呆。
二是運動，現在已經有實驗證明，長期堅持運動，每次運動的時間比較長，比如超過半個小時，會刺激腦子裡面的BDNF釋放，這個時候就會改善腦子裡面的突觸，然後增加人的認知功能或者是延緩老年痴呆。
三是多用腦，多跟人交流，保持一個積極的生活態度，經常參加工作，年紀大了也不要老是待在家裡，對延緩老年痴呆的發生是有一定益處的。
我們都是有夢想的人，魯白的夢想就是有一天能夠在中國的土地上，做出一款治療老年痴呆的藥物，能夠在世界上最先解決老年痴呆這個世界性的大難題。另外，魯白表示，他們研製的這個神經營養因子的藥物也可以治療其他一些神經系統的退行性疾病，比如說帕金森氏症、腦卒中、青光眼等等。希望有一天，也能用類似的方法改善正常人的智力，使人類能夠活得更長、更好。
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