第67屆美國心臟病學會年會（ACC 2018）首日，最新臨床試驗會場ODYSSEY研究結果的發佈可以稱得上是最大的亮點，吸引了來自全世界參會者的關注。該研究證實，在服用高強度他汀治療情況下，膽固醇水平仍高的急性冠脈綜合徵（ACS）患者中，PCSK9抑制劑alirocumab可使主要不良心血管事件（MACE）發生風險較安慰劑降低15%，且膽固醇水平偏高的患者獲益尤為明顯。
ODYSSEY OUTCOMES研究背景
ACS後患者即使已經接受循證的預防治療，仍然會存在較高的殘留風險，該風險部分與LDL-C水平有關。既往研究證實，他汀治療與安慰劑相比、高強度他汀與中等強度他汀相比、他汀基礎上加用依折麥布與加用安慰劑相比，可通過降低LDL-C水平來降低殘留風險。
alirocumab作為一種全人源PSCK9單克隆抗體，可顯著並持續降低LDL-C和其他致動脈粥樣硬化性脂蛋白水平，已有研究顯示alirocumab安全且耐受性良好。
ODYSSEY OUTCOMES研究設計
ODYSSEY OUTCOMES研究的主要入選標準為：年齡≥40歲；隨機化前1~12個月發生過ACS，急性心肌梗死（AMI）或不穩定型心絞痛；接受高強度他汀治療，如阿託伐他汀40~80 mg/d或瑞舒伐他汀20~40 mg/d或其中一種他汀的最大耐受劑量治療≥2周；血脂未得到充分控制，如LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl或ApoB≥80 mg/dl。該研究的目的在於，在強化或最大耐受劑量他汀治療下致動脈粥樣硬化性脂蛋白水平仍較高且近期發生ACS的患者中，比較alirocumab與安慰劑相比對心血管疾病患者致死率和致殘率的影響。研究的主要有效性終點為首次發生冠心病死亡、非致死性MI、致死性或非致死性缺血性卒中或需要住院的不穩定型心絞痛，安全性終點為不良事件和實驗室評估。
受試者被隨機分配接受alirocumab或安慰劑治療，研究者通過盲法滴定alirocumab（75 mg或150 mg，每2周注射一次）或盲法改為安慰劑使盡可能多的患者LDL-C處於靶目標範圍（25~50 mg/dl）內，並儘量減少低於靶目標的情況（LDL-C＜15 mg/dl為低於靶目標），15~25 mg/dl為可接受範圍。
ODYSSEY OUTCOMES研究結果
2012年11月2日至2017年11月11日，共有來自57個國家1315箇中心的18,924例患者接受隨機化分組，其中中國有614例患者入組，中位隨訪2.8年，共有1955例患者發生主要終點，726例患者死亡（Figure 1）。兩組基線人口統計學特徵為高血壓、糖尿病、吸菸和既往有MI史等特點，從ACS至隨機化的中位時間，ACS類型，因索引ACS接受血運重建的比例，基線血脂特徵和降脂治療以及ACS後指南推薦的藥物治療等均無顯著差異。
Figure 1
ODYSSEY OUTCOMES研究主要流程
意向治療和實際治療分析均顯示，alirocumab較安慰劑顯著降低LDL-C水平，4個月時實際治療分析中alirocumab組LDL-C降幅可達62.7%（Figure 2）。與安慰劑組相比，alirocumab組主要終點MACE風險顯著降低15%（P = 0.0003，Figure 3），且除CHD死亡外，主要終點各組分風險均顯著降低（Figure 4）。alirocumab組主要的次級有效性終點如CHD事件，主要CHD事件，CV事件，全因死亡，以及死亡、MI和缺血性卒中等風險均顯著降低。在各預先設定的亞組中，alirocumab主要終點一致獲益。事後分析提示，基線LDL-C水平最高的亞組（≥100 mg/dl）獲益最為顯著，alirocumab較安慰劑使MACE風險降低24%，全因死亡風險降低29%。
Figure 2
alirocumab顯著並持續降低LDL-C水平
Figure 3
alirocumab較安慰劑顯著降低MACE風險
Figure 4
ODYSSEY OUTCOMES研究主要有效性終點及其組分結果
安全性終點方面，alirocumab組除注射局部反應略有增加外，不良反應事件等與安慰劑組相比無顯著差異。
總之，在近期發生ACS的患者中，與安慰劑相比，以LDL-C 25~50 mg/dl為靶目標的alirocumab 治療可降低MACE、MI和缺血性卒中風險，與全因死亡率降低有關，整個研究期間安全且耐受性良好。
ODYSSEY OUTCOMES研究意義及未來
ODYSSEY OUTCOMES研究是探討PCSK9抑制劑降低LDL能否轉化為心血管終點改善的第二大隨機試驗，是首個證明PCSK9抑制劑與死亡率獲益相關的研究。該研究聯合主席Philippe Gabriel Steg表示，如此強有力的干預仍然如此安全，尤其值得關注；鑑於LDL-C水平最高的患者療效更明顯，因此認為這類患者是該治療的最適宜人群。
PCSK9抑制劑治療費用高昂，且通常不為保險所覆蓋，其成本效益也是臨床醫生和患者的重要關注點。未來，研究者將利用ODYSSEY OUTCOMES研究數據評估alirocumab的成本效益，且將繼續隨訪患者，至長達10年，以確定停用該藥物後獲益是否持續存在。
--報道由中國心血管健康聯盟與“門診新視野”共同發佈
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