俗話說“一胖毀所有”，在當今社會，“拒絕肥胖”彷彿成了很多愛美女性畢生的追求。當然，從科學的角度，肥胖對於我們的健康也是不利的，過多的脂肪堆積與高血壓，2型糖尿病和動脈粥樣硬化等疾病都有關，同時會導致心血管併發症的發病率和死亡率增加。而儘管針對肥胖症的治療已經付出了巨大努力，但目前的飲食治療，行為治療和藥物治療效果有限，正所謂胖起來容易，減下去難啊！那為什麼減肥這麼難吶？最近發表於著名醫學雜誌《科學》子刊《科學-轉化醫學》的一篇研究給出了答案。
瘦素，顧名思義，它就是管轄能量消耗（就是控制你瘦不瘦）的一種激素
主要由脂肪組織細胞分泌，作為負反饋信號通過激活其對靶細胞的受體，以調節食慾和代謝。然而，以往的研究表明，體重不斷增加時，身體對瘦素的敏感性會不斷降低。換句話就是，一旦胖起來就會胖的停不下來（自行腦補哭泣表情）。到底是怎麼回事吶？
下丘腦中的瘦素受體細胞外結構域的抗體免疫標記
研究者給實驗小鼠餵食高脂飲食，使小鼠達到肥胖，在這一過程中，研究者發現與正常小鼠相比，高脂飲食小鼠下丘腦內一種基質金屬蛋白酶MMP-2活性增強，MMP-2可以切割瘦素受體的細胞外結構域，這樣一來，瘦素受體失活，瘦素介導的信號傳導受到損害，大腦無法接收瘦素信號，沒有了“吃飽了”的概念，所以一直吃，越吃越胖。
既然是MMP-2在作怪，那麼把MMP-2去掉，瘦素信號是否就能正常傳導了？研究者利用病毒注射敲除下丘腦中MMP-2（Mmp-2 - / -），之後餵食高脂飲食，果不其然，與未感染的小鼠或用野生型受體感染的小鼠相比，小鼠體重增加的速率明顯的較小。看來，MMP-2果真是“作案兇手”。那麼，MMP-2又為何會上升呢？按照常理，背後總會有大大Boss。
研究人員推測，這個“幕後黑手”很可能就是炎症，研究顯示，在體外培養的下丘腦細胞中加入一些炎性成分後，會增加細胞中MMP-2的表達。所以很有可能是高脂飲食引起的下丘腦炎症從而使MMP-2表達發生改變，從而破壞瘦素介導的信號通路讓身體越來越胖。但具體的機制可能還有待更深入的研究。
但無論如何，本研究揭示了MMP-2在瘦素介導的信號通路中的重要作用，給肥胖的治療提供了新思路，不僅關注於肥胖部位，還要關注於腦。同時，提示MMP-2可能成為一種肥胖治療的新靶點。更重要的是它給我們敲響了警鐘，不能再吃了，管住嘴，邁開腿，肥胖是條不歸路啊~
文獻原文
Obesity and related morbidities pose a major health threat. Obesity is associated with increased blood concentrations of the anorexigenic hormone leptin; however, obese individuals are resistant to its anorexigenic effects. We examined the phenomenon of reduced leptin signaling in a high-fat diet–induced obesity model in mice. Obesity promoted matrix metalloproteinase–2 (Mmp-2) activation in the hypothalamus, which cleaved the leptin receptor’s extracellular domain and impaired leptin-mediated signaling. Deletion of Mmp-2 restored leptin receptor expression and reduced circulating leptin concentrations in obese mice. Lentiviral delivery of short hairpin RNA to silence Mmp-2 in the hypothalamus of wild-type mice prevented leptin receptor cleavage and reduced fat accumulation.
In contrast, lentiviral delivery of Mmp-2 in the hypothalamus of Mmp-2-/- mice promoted leptin receptor cleavage and higher body weight. In a genetic mouse model of obesity, transduction of cleavage-resistant leptin receptor in the hypothalamus reduced the rate of weight gain compared to uninfected mice or mice infected with the wildtype receptor. Immunofluorescence analysis showed that astrocytes and agouti-related peptide neurons were responsible for Mmp-2 secretion in mice fed a high-fat diet. These results suggest a mechanism for leptin resistance through activation of Mmp-2 and subsequent cleavage of the extracellular domain of the leptin receptor.
參考文獻
- Mazor R, Friedmann-Morvinski D, Alsaigh T, Kleifeld O, Kistler EB, Rousso-Noori L, Huang C, Li JB, Verma IM, Schmid-Schonbein GW. Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase-2 promotes leptin resistance and obesity in mice. Sci Transl Med. 2018;10
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