為提高我國罕見病規範化診療水平，保障醫療質量和醫療安全，維護罕見病患者健康權益，國家衛健委組織國家衛生健康委罕見病診療與保障專家委員會辦公室（中國醫學科學院北京協和醫院）牽頭制定《罕見病診療指南（2019年版）》。該指南是首部關於罕見病的診療指南，涵蓋121種罕見病。接下來小編將對腎病相關的罕見病——非典型溶血性尿毒症綜合徵診療內容進行整理：
定義
溶血性尿毒症綜合徵是指臨床表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎損傷的一組臨床綜合徵。由產志賀毒素的大腸埃希菌所致者，稱典型溶血性尿毒症綜合徵；其他病因所致者稱非典型溶血性尿毒症綜合徵（aHUS）。主要病因為先天性或獲得性補體旁路異常，特別是補體旁路調節蛋白的異常。
病因和流行學
aHUS的發病機制主要包括存在補體蛋白基因突變或補體蛋白抗體的易感個體，經觸發事件（如感染或妊娠），引起補替代途徑不可抑制的持續激活，從而導致膜攻擊複合物形成，進而導致腎臟內皮損傷、凝血級聯活化和小動脈微血栓形成，繼而引起微血管病性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭等臨床表現。已知相關的致病基因包括補體旁路調節（如補體因子補體因子I或CD46）的功能喪失性突變，或效應基因（如補體子B或 C3）的功能獲得性突變。在已知與aHUS相關的補體相關因子基因突變中，以補體因子H（CFH）基因突變最為常見，佔所有突變的20%-30%；其他常見補體相關因子基因突變，包括CD46、補體因子I（CFI）、補體因子3（C3）、補體因子B（CFB）和血栓調節蛋白（THBD）等。相當一部分aHUS患者存在1種以上的補體蛋白基因突變。不過，由於該病的外顯率較低，攜帶與aHUS患者相同突變基因的家庭成員中出現疾病表現者不到一半。此外，8%-10%的aHUS患者中存在補體因子H的自身抗體。
aHUS患病率約為7/100萬。多數aHUS存在補體相關因子的基因突變，6%-10%的患者病因涉及補體蛋白抗體。患者可能同時存在基因突變和補體蛋白抗體。
臨床表現
典型的臨床表現包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三聯徵。微血栓形成所導致的非免疫性紅細胞破壞，血紅蛋白水平常低於 80g/L，Coombs 試驗陰性，外周血塗片可見紅細胞碎片；血小板計數下降通常低於 50×10^9/L，但皮膚紫癜及活動性出血少見；急性腎功能損害的嚴重程度因人而異，部分患者需要透析支持，常伴血壓升高。20%-30%的患者存在 aHUS 家族史，約60％的患者成年起病。70%-80%的患者存在激活補體旁路途徑的誘因，如感染、妊娠等。
輔助檢查
1. 微血管病性溶血性貧血
表現為貧血（Hb通常低於80g/L），血小板減少（低於150×10^9/L，通常低至40×10^9/L），血塗片見破碎紅細胞（比例可高達10%），Coombs試驗陰性。
2. 急性腎損傷相關檢查
腎臟受累的嚴重程度從血尿、蛋白尿到嚴重的腎衰竭（肌酐和尿素升高，伴少尿甚至無尿）。大多數患者尿液分析顯示異常形態紅細胞，偶爾可以看到紅細胞管型。
3. 補體因子及自身抗體評估
初始補體檢查包括測定補體因子3和4（C3和C4），表現為C3降低，C4偶有降低。因為補體蛋白的錯義突變通常導致功能受損而不影響補體蛋白水平，血漿C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常也不能排除補體介導HUS的診斷。其他補體檢查包括THBD、CFH、CFB和CHI的血漿水平，白細胞表達CD46，血清CHF和CHB抗體等。
4. 補體基因篩查
對於存在陽性家族史、既往有HUS發作、出生後6-12個月內發病或在妊娠期或產後發病的患者以及病因不明、臨床病程較差的患者，應考慮篩查補體基因，應包括CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、MCP、CFHR1、CFHR5和DGKE。
5. 病理診斷
腎臟是aHUS的主要受累器官。腎臟的基本病理改變是血栓性微血管病變，可累及腎小球、腎小動脈和腎間質。HUS的病理表現可分為3型：
➤ 腎皮質壞死型，可呈灶狀、多灶狀或瀰漫分佈，該型預後與壞死範圍有關；
➤ 腎小球病變為主型，腎小球內皮細胞瀰漫增生、腫脹，微血栓形成，常遷延為終末固縮腎；
➤ 動脈病變為主型，小動脈血栓形成，內膜蔥皮狀增厚、管腔狹窄，腎小球病變輕微或伴缺血性病變，預後差。
腎臟病理不是臨床診斷所必需的檢查。
診斷
經典三聯徵（微血管病性溶血性貧血、血小板減少症和急性腎功能衰竭），不伴腹瀉病史，是診斷 aHUS 主要的臨床依據。多數患者補體 C3 降低，但是血漿 C3、C4、CFB、CFH 和 CFI 水平正常並不能排除 aHUS，檢出補體蛋白相關基因突變及補體因子抗體有助於進一步明確診斷。
鑑別診斷
aHUS 的鑑別診斷主要需要與其他血栓性微血管病鑑別診斷。
1. 典型溶血尿毒綜合徵
由產志賀毒素大腸埃希菌感染所致，主要累及5歲以下的兒童，但罕見於6個月以內，半數發生於夏季（6-9月）。約 90%的患者在HUS發生前5-10天有腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道症狀。
2. 血栓性血小板減少性紫癜
由先天性或獲得性血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）嚴重缺乏所致。臨床亦可表現為血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中樞神經系統症狀，如癲癇、意識障礙、腦血管病等，腎臟受累相對輕，嚴重腎功能衰竭需要透析較少見，實驗室檢查示ADAMTS13活性異常低下。
非典型溶血性尿毒症綜合徵診療流程
包括特異性治療和綜合治療。特異性治療包括阻斷補體活化途徑和血漿置換。
1. 阻斷補體活化途徑
依庫珠單抗（eculizumab）是人源化C5單克隆抗體，通過結合補體蛋白 C5，阻斷其裂解，從而阻斷末端補體成分C5a和膜攻擊複合物C5b-9的生成，進而減少內皮損傷、血栓形成及後續的腎損傷。在不同的aHUS病例系列中，有效率高達90%，對補體蛋白遺傳缺陷及補體因子自身抗體導致的aHUS均有效，目前為aHUS患者的一線治療。對於疑診aHUS的患者，若條件具備，應在入院後48小時內儘快予以依庫珠單抗治療。
依庫珠單抗的主要不良反應是危及生命的腦膜炎奈瑟菌感染，年發病率約為5%。其他常見感染包括肺炎鏈球菌和B 流感嗜血桿菌感染。因此在長期使用該藥的患者中，應當接種相應疫苗。
在依庫珠單抗應用於aHUS治療之前，血漿置換是aHUS的一線治療。可以幫助清除有缺陷的突變補體蛋白及自身抗體，並補充功能正常的補體蛋白，還可以使急性腎損傷患者避免容量超負荷及高血壓的風險。由於aHUS發展迅速並常導致不可逆腎功能損傷，且目前國內臨床應用依庫珠單抗存在實際困難，應儘早對所有疑似aHUS的患者開始經驗性血漿置換。約半數aHUS患者對血漿治療有反應，可獲得腎功能改善及血液學緩解。血漿治療的療效因受累補體成分而異，CFH基因突變或CFH抗體介導的aHUS效果較好，C3和THBD基因突變患者也可能獲益，而CFI基因突變、CD46缺陷患者療效較差。血漿置換的併發症包括低血壓、導管相關性感染以及對血漿的全身性過敏反應等。
綜合治療主要是對症治療，如針對嚴重貧血患者輸注紅細胞；有明顯出血傾向的患者，或臨床需進行有創操作的患者，輸注血小板支持治療；提供充足的營養支持，維持容量及電解質平衡；停用腎毒性藥物或與 aHUS 發病相關的藥物；適時予以透析支持和腎臟移植。
不同基因分型的患者移植後預後不同，CFH、CFI或C3基因突變的患者如果對血漿治療無反應和（或）存在復發疾病，則可能進展至 ESRD，因為50%的移植腎會出現疾病復發，而疾病復發的移植腎90%會發生腎衰竭。相比之下，CD46 基因突變患者或因 CFH 抗體致病的患者腎移植結局較好，但移植時需要不存在 CFH 自身抗體。建議所有 HUS 患者移植前進行補體基因分型檢查，以確定是否存在突變；對於復發高危患者應在腎移植同時予以包括血漿治療或依庫珠單抗的預防性治療。需要特別注意的是，活體親屬供腎時，需基因檢測證實供者不存在相同基因突變。
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