除了手術和放化療，免疫治療在小細胞肺癌中有哪些突破和潛力？
小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約佔肺癌總數的15%，具有神經內分泌腫瘤的特徵。98％的SCLC歸因於吸菸，易發生早期遠處轉移，是肺癌中侵襲性最強的亞型，預後極差。在過去近30年，SCLC治療只有“三板斧”（手術、放療、化療）。
免疫藥物像是一陣東風，讓人無計可施的SCLC也有了免疫治療的希望。本文將對近幾年免疫治療在SCLC的探索進行闡述。
在黑暗中探索，在希望中前行
近幾年展現出良好前景的腫瘤免疫療法無疑是人類腫瘤治療史上的一座重大里程碑，目前國際上已經上市的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在很多實體腫瘤治療中取得重大突破。
CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成員和細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）表面受體之一，僅在T細胞中表達，是特異性抗腫瘤反應的重要介質，參與免疫反應的負調節。Ipilimumab是抗CTLA-4的全人源化單克隆IgG1κ抗體，可以增強腫瘤組織中Ｔ細胞的活化。是首個在廣泛期SCLC（ES-SCLC）進行探索的免疫治療藥物，但Ipilimumab聯合標準化療的Ⅲ期研究為陰性結果，未能帶來總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）獲益[1]。
Murray教授等考慮可能原因是相關腫瘤抗原表達不足，給藥順序及聯合化療藥物選擇的不同，Ipilimumab聯合化療並沒有引起腫瘤微環境中的T細胞的活化，以及化療限制了T細胞的活化與增殖，沒有激起有效的抗腫瘤免疫。
圖1 免疫聯合化療的協同作用
PD-1為表面跨膜糖蛋白受體，屬於B7-CD28受體家族成員之一。PD-1及其2個配體[PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）]對T細胞的激活具有負向調控作用。當PD-1與PD-L1相結合後，可通過下調磷脂酰肌醇3-激酶信號通路，減少γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等細胞因子分泌，抑制T細胞激活。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與其配體的相互作用進而激活T細胞，產生抗腫瘤免疫。
納武利尤單抗（Nivolumab）是最早被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市的針對PD-1的人源化單克隆抗體，CheckMate 032研究探索了納武利尤單抗單藥或聯合Ipilimumab對復發SCLC的後線治療療效[1]，但隨後的III期研究CheckMate 331中納武利尤單抗單藥二線治療未能顯著延長OS，沒有達到主要研究終點。但是聯合Ipilimumab後，客觀緩解率（ORR）和OS更好[2]。基於該研究結果，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦納武利尤單抗±Ipilimumab用於一線治療6個月內復發的SCLC。
KEYNOTE-158研究顯示帕博利珠單抗對既往治療失敗或進展、PD-L1表達水平≥1%的SCLC患者表現出較好的抗腫瘤活性和持久反應[3]，並獲得美國FDA批准用於SCLC的二線治療。
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作為ICIs的重要一員，阿替利珠單抗（Atezolizumab）是最早開始SCLC領域研究的PD-L1抑制劑。IMpower133（阿替利珠單抗聯合順鉑/依託泊苷一線治療ES-SCLC的全球多中心隨機雙盲III期研究）旨在評估阿替利珠單抗作為ES-SCLC一線治療聯合卡鉑和依託泊苷的有效性和安全性。該研究共納入403例未接受治療的ES-SCLC患者，1:1隨機接受阿替利珠單抗聯合卡鉑和依託泊苷或安慰劑聯合卡鉑和依託泊苷。
阿替利珠單抗組的中位OS為12.3個月，安慰劑組為10.3個月（HR 0.70；95％CI 0.54-0.91，P=0.0069）。阿替利珠單抗組的中位PFS為5.2個月，而安慰劑組為4.3個月（HR 0.77；95％CI 0.62-0.96；P=0.017）。與安慰劑相比，阿替利珠單抗與較高的6個月PFS率（30.9％ vs 22.4％）相關，12個月PFS率（12.6％ vs 5.4％）增加1倍以上 [4]。
圖2 IMpower133研究OS結果（左）和PFS結果（右）
IMpower133是近30年來第一項在ES-SCLC一線治療中顯示出總體生存改善的有臨床意義的研究。基於該研究，NCCN指南推薦阿替利珠單抗用於SCLC的一線治療，FDA和EMA（歐洲藥品管理局）也分別於2019年3月和9月批准了阿替利珠單抗聯合EC方案一線治療ES-SCLC患者的適應證。2020年2月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）公佈的最新消息，正式批准了阿替利珠單抗聯合化療用於一線治療ES-SCLC。
2019歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上更新了研究結果[5]：進一步增加9個月的隨訪時間，中位隨訪時間達到22.9個月；阿替利珠單抗組的中位OS與之前報導一致，為12.3個月，安慰劑組為10.3個月（HR 0.76；95％CI 0.60-0.95，P=0.0154）。同時報道了18個月生存率的結果，阿替利珠單抗組為34%，超過1/3的患者可以獲得一年半以上的長生存，優於對照組的21%。
圖3 ITT人群更新的OS結果
由於IMpower133沒有強制性活檢，最終僅有34%的ITT人群進行了活檢並PD-L1表達分析（PD-L1 Ventana SP263）。在137例人群中，腫瘤細胞（TC）PD-L1表達<1%的人群比例為94.2%，免疫細胞（IC）PD-L1表達<1%的人群比例為49.6%。
研究嘗試按PD-L1 TC/IC 1%和5%作為分界值，分析PD-L1表達對生存的影響。在PD-L1表達TC或IC＜1%（n=65）和≥1%（n=72）患者中，阿替利珠單抗組和安慰劑組患者的中位OS分別為10.2個月 vs 8.3個月、9.7個月 vs 10.6個月；在PD-L1表達TC或 IC＜5%（n=108）和≥5%（n=29）患者中，阿替利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為9.2個月 vs 8.9個月、21.6個月 vs 9.2個月。該研究結果表明PD-L1表達與療效之間沒有明顯的相關性。
圖4 根據PD-L1表達亞組更新的OS結果
此外，根據2019世界肺癌大會（WCLC）上公佈的CASPIAN研究結果[6]，進一步驗證了IMpower133研究的結果，確立了PD-L1單抗聯合標準化療在ES-SCLC一線治療的地位。
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眾所周知，免疫檢查點是維持免疫內環境穩定和預防自身免疫疾病的重要調節因子，由刺激和抑制兩條途徑組成，對維持自身耐受和調節免疫反應的類型、大小和持續時間具有重要意義。那麼除了目前臨床常見的PD-1/PD-L1、CTLA-4 等，還有哪些免疫檢查靶點可能成為未來SCLC治療的選擇呢？[7]
圖5 免疫檢查點的抑制通路和刺激通路
■ LAG3
淋巴細胞活化基因-3（LAG3、CD223）由T細胞和NK細胞表達。LAG3和PD-1常在腫瘤浸潤淋巴細胞上共同表達和上調，導致免疫耗竭和腫瘤增長。因此LAG3阻斷劑可以通過阻斷細胞週期進展介導的多重機制，改善腫瘤免疫反應，增強多種形式的免疫治療。LAG525是一種IgG4人源單克隆抗體可阻斷LAG3，目前有在招募期的II期臨床研究用於治療多種實體瘤包括SCLC（NCT03365791），預計2021年可見到初步結果。
■ OX40
OX40是TNF受體超家族的一員，其高度表達於激活的CD4、CD8 T細胞和Treg細胞，少量表達於中性粒細胞和NK細胞。OX40是一種次級共刺激免疫檢查點分子，在細胞激活後24-72小時內表達。其配體OX40L也不表達在靜息APCs上。OX40和OX40L在T細胞活化、增強、增殖和存活以及調節NK細胞功能中起著關鍵作用。PF-04518600（PF-8600）是一種針對OX40的IgG2人源單克隆抗體，在目前臨床研究中用於多種腫瘤的測量劑量限制性毒性和ORR，其中SCLC治療的數據尚未公佈。
■ 4-1BB
4-1BB是一種激活介導的共刺激受體，是一種重要的免疫反應調節因子；其主要表達在T細胞，NK細胞以及APC細胞。一經表達，它可與其配體4-1BBL相結合，引發免疫細胞（特別是T細胞和NK細胞）的增殖和活化。Utomilumab（PF-05082566），一種能刺激4-1BB的人源單克隆抗體，目前正在SCLC患者中進行II期臨床研究，其初步研究結果尚未公佈。
■ TGF-β
轉化生長因子-β（TGF-β）是一種控制多種細胞過程的細胞因子，例如上皮細胞生長抑制、肺泡上皮細胞分化、成纖維細胞活化等。TGF-β途徑通過抑制宿主免疫反應同時促進腫瘤生長，從而促進腫瘤進展。雖然這種信號途徑在腫瘤早期可以使腫瘤細胞週期阻滯和凋亡，但在晚期通過抑制細胞毒性T細胞，從而促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，這種功能轉換被稱為TGF-β悖論。
M7824是一種抗PD-L1的單克隆抗體，與人TGF-β受體2蛋白的胞外結構域有關。給藥後，M7824的PD-L1單克隆抗體部分與PD-L1結合，而TGF-β部分與TGF-β受體2蛋白結合並中和，後者可阻止TGF-β和PD-L1介導的信號傳導，促進CD8+T細胞和NK細胞活化，最終抑制腫瘤生長。M7824正在進行I/II期臨床評估複發性SCLC患者的試驗（NCT03554473），預計2022年會有結果。
■ IDO
吲哚胺2.3-二氧化酶（IDO）是一種將色氨酸轉化為犬尿酸的細胞內酶。犬尿酸促進Treg細胞的分化和活性，降低CD8 T細胞的數量和活性，從而導致免疫抑制的情況，這種情況與此環境中PD-1/PD-L1的增加有關。Epacadostat是一種口服藥物，可阻斷IDO途徑，目前正在包括SCLC在內的晚期和轉移性惡性腫瘤的I/II期臨床試驗中進行研究（NCT03277352）以及另一項非隨機、開放性、I/II期的晚期實體瘤（包括SCLC）臨床研究（NCT03361228）也在啟動中。期待未來研究的結果。
ICIs在SCLC治療中的初步研究結果令人鼓舞，阿替利珠單抗的突破性研究成果更是振奮人心。同時，在SCLC治療的各個階段有著大量試驗正在探索這些藥物單獨或與化療或靶向藥物聯合使用的價值。總體來講，免疫治療開啟了SCLC治療的新篇章，隨著免疫治療理念的不斷更新，相信SCLC的免疫治療將不斷書寫領域內傳奇。
參考文獻
[1] Antonia SJ et al.Nivolumab Alone and Nivolumab Plus Ipilimumab in Recurrent Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 032): A Multicentre, Open-Label, Phase 1/2 Trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):883-895.
[2] Sumitra Thongprasert,.Update in Systemic Treatment of SCLC.WCLC 2019 ES04.01
[3] Chung HC et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 StudyJ Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1470-1478.
[4] Horn L et al. First-Line Atezolizumab Plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.
[5] Reck, et al. IMpower133: Updated overall survival (OS) analysis of first-line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC (ES-SCLC) (ID 2374) ESMO 2019 (Abs 1736O).
[6] Paz-Ares L， et al. Overall survival with durvalumab plus etoposide-platinum in first-line extensive-stage SCLC: Results from the CASPIAN study. WCLC 2019; Abstract PL02.11.
[7] Orgilmaa Regzedmaa ,et al. Immune Checkpoint Inhibitors for Small Cell Lung Cancer: Opportunities and Challenges.OncoTargets and Therapy 2019:12 4605–4620.
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