公元40年，今越南交阯的将军的女儿徵则，因丈夫犯法被官方处死，愤而聚众造反，妹妹徵贰协同。由于汉人移民与土著多年累积的矛盾等原因，响应造反的人很多，很快就攻取六十多个城市，徵则自立为王。
42年，刘秀命马援等率两万军队和两千艘车船，水陆并进南征交阯。
交阯人烟稀少，瘴气严重，天气炎热潮湿，行军异常艰难。汉军还受到瘟疫的威胁，士兵思乡心切，马援克服重重困难带领大家和勇猛的越兵对抗。
43年5月，两姐妹战败而死，三百多名反抗军首领被俘。
44年秋，马援率领部队凯旋而归。刘秀加封马援3000户，朝野故旧纷纷前往庆贺。
马援谦虚地说：“昔日伏波将军路博德（汉武帝时期征越将军）开置七郡，才封数百户。今我功劳微薄，赏赐太厚重。现在北部边疆仍有匈奴骚扰边塞仍不安宁。男儿应当战死疆场马革裹尸，决不能躺在床上老病而死。”随后又自告奋勇，真的带领军队出了雁门关。
45年，武陵有人造反，朝廷连续两年，调兵遣将前去征讨，都以失败告终。于是马援主动请缨，刘秀看其年老不予准许。
马援当场披甲上马以示决心。刘秀见他动作还矫健，便批准了他的请求。 于是，六十二岁的马援又领兵远征武陵。
49年三月，马援的军队受阻于今湖南壶头山。那里水流湍急，船不能顺利航行。天气炎热，士兵死了很多，马援自己也病死于军中。
与其他开国功臣不同，马援大半生都在“安边”战事中度过。他赤血丹心，为国尽忠，实现了“马革裹尸、不死床箦”的人生夙愿，是真正令人敬佩的国家栋梁。
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