原創 奇點糕 奇點網 2019-11-14
我覺得今天這個研究特別反常識，不是生活常識，就是科學常識。
咱們都知道腸道微生物這個東西它不是一成不變的，隨著環境變化、宿主年齡增長，腸菌的組成也在不斷改變。已知腸菌能從方方面面影響機體，那麼想必生命不同階段的腸菌帶來的健康影響也應該不一樣。
鑑於之前好些研究發現，衰老個體的腸菌存在促衰老表型，那可以認為年輕個體的腸菌應該比衰老個體的腸菌更健康？
腸菌：我就不。
跟據今天發表在《科學轉化醫學》雜誌上的一篇論文，新加坡南洋理工大學的科學家團隊發現，來自衰老個體的腸菌反而可能是更有益健康的[1]！接受了衰老個體腸菌的年輕無菌小鼠，海馬神經元再生更多了、腸道表面積增加了、肝臟代謝變好了，連抗衰老的信號通路都激活了 ~但是年輕個體的腸菌就完全沒這個效果。
怎麼著，你們腸菌界也講究陳年老窖啊？？
圖源 | pixabay
一說起腸菌，我這就有點激動。
瞭解腸道微生物那麼多，現在我已經很難單純地把腸菌看做一群普普通通的菌了，它簡直就和現在敲著鍵盤的手指頭一樣是我身體不可或缺的一部分。
在一些科學研究中，科學家們也提到，在機體逐漸衰老過程中，腸菌也與宿主共同變化，二者實際上已經形成了一種共生功能體（holobiont）[2]，就跟豆科植物和固氮菌一樣。
這個共生不是最重要的，重要的是功能。
在一些非哺乳動物，比如線蟲、斑馬魚和果蠅中的實驗已經發現，宿主老化過程中腸道菌也有出力[3]，
在衰老宿主體內，腸道菌的遷移能夠促進一些典型的衰老表型，例如減少腸上皮屏障完整性和促進全身性炎症[4]。 圖源 | pixabay
但是這個事兒也不是那麼的板上釘釘。
2016年，曾有科學家調查了一批百歲老人的腸道菌，發現他們的腸菌異於常人，咳，就是健康的菌特別多[5]。顯然他們的腸菌就沒有隨大流。
所以到底咋回事兒呢？遇事不決，量子力學搞搞科學（哈哈哈又有新課題了
想搞清楚腸菌對宿主健康的影響，研究者們決定直接把腸菌移植給無菌小鼠看效果。實驗組呢，腸菌來自24個月大的老年小鼠，別看年紀大，它們都很健康；作為對照，另外一組腸菌則取自5-6周大的年輕小鼠。
為了保障腸菌老老實實在新家定居，除了灌胃之外，研究者還把無菌小鼠和供菌小鼠放在一塊混養了一段時間，然後再單獨培育，以排除飲食、環境等外界因素的干擾。
從表面來看，兩組小鼠好像沒啥差別，越長越大、吃得更多，血糖血脂水平基本一樣，精神狀態也差不多。但是呀，實際差別可大了~
我就真的很想問攝影師拍這個到底想表達個啥
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這兩年流行一個新科學概念叫腸腦軸，腸道菌的異變和很多年齡相關的神經變性疾病有關，所以研究者們第一個想到的就是檢查一下小鼠的大腦，更具體一點兒，檢查海馬齒狀回的神經發生。
令人意外的是，老年菌移植組竟然有更多的新神經元！
移植後第八週，研究者發現老年菌移植組小鼠齒狀回中擁有更多的新生神經元，而且到了第十六週差異更加明顯。同時，這些小鼠腦內的細胞乾性標誌物，例如Sox9和CD133的表達也比年輕菌移植組要更高。
不過呢，兩組小鼠之間小膠質細胞的數量和形態都沒什麼差異，各種促炎/抗炎細胞因子的水平也相當。
老年菌移植組神經元發生增加
研究者猜測這與腦源性神經營養因子（BDNF）有關，果然也在老年菌移植小鼠腦內發現了更高水平的BDNF，以及其他一些有助神經發生的代謝物 。
在正常狀態下，腸道上皮細胞的更新是很快的，所以研究者在神經元之後又檢測了小鼠的腸道。
從形態上看，老年菌移植組小鼠的小腸絨毛長度和寬度都增加了，而且小腸和結腸的總長度也更長，可見腸道表面積更大；此外，它們的腸隱窩更深、產生粘液的杯狀細胞也更多。
鑑於此前有研究發現，來自衰老個體的不良腸菌會破壞腸道屏障[4]，所以研究者們也專門檢查了小鼠的腸道健康狀況。你應該猜到了，就，麼得問題。
兩組小鼠的腸絨毛形態差異
隨後研究者檢查了小鼠的肝臟，為的是搞清楚代謝的變化。
簡單來說，老年菌移植組小鼠肝臟的甘油三酯生物合成顯著下降，與熱量感應有關的AMPK、SIRT1通路激活，mTOR通路則降低。有沒有感覺很眼熟，這三個是超超超有名的長壽通路。
看完這些結果，感覺陳釀腸菌沒毛病啊，好得很啊？來來來，分析一波。
當分析過兩組小鼠的腸菌組成，研究者發現老年菌移植組中厚壁菌和毛螺桿菌等產丁酸菌特別多，它們糞便裡丁酸的含量也更高。
這就能解釋得通上面的諸多現象了。丁酸本身是結腸細胞的主要營養來源，有助於保持腸上皮屏障的完整性[6]，它也能調節海馬內BDNF的表達[7]。另外呢，丁酸可以通過激活FGF21[8]來激活AMPK通路、抑制脂肪生成和甘油三酯積累[9]。
當研究者直接給小鼠補充丁酸鹽，也能夠起到類似的健康效果。
有意思的是，陳釀腸菌是不是真能起效，還得看受菌的鼠。當研究者把接受糞菌移植的小鼠換成老年無菌小鼠，移植什麼菌就不太重要了，反正沒差。
這個研究侷限也比較明顯，實驗中沒有記錄腸菌的動態變化，受體是無菌小鼠可能也會帶來一些腸菌定植的問題。
總之我還是有點想不通到底這是怎麼一回事兒，你們覺得呢？
其實呀，我覺得我們的對腸道微生物的瞭解還是太少太片面了。你是你自己還是腸道菌的宇宙飛船？腸道菌都在哪些領域影響人生？它目前有哪些靠譜的醫學應用？
[1] https://stm.sciencemag.org/content/11/518/eaau4760
[2] P. Kundu, E. Blacher, E. Elinav, S. Pettersson, Our gut microbiome: The evolving inner self. Cell 171, 1481–1493 (2017).
[3] B. Han, P. Sivaramakrishnan, C. J. Lin, I. A. A. Neve, J. He, L. W. R. Tay, J. N. Sowa, A. Sizovs, G. Du, J. Wang, C. Herman, M. C. Wang, Microbial genetic composition tunes host longevity. Cell 169, 1249–1262.e13 (2017).
[4] N. Thevaranjan, A. Puchta, C. Schulz, A. Naidoo, J. C. Szamosi, C. P. Verschoor, D. Loukov, L. P. Schenck, J. Jury, K. P. Foley, J. D. Schertzer, M. J. Larché, D. J. Davidson, E. F. Verdú, M. G. Surette, D. M. E. Bowdish, Age-associated microbial dysbiosis promotes intestinal permeability, systemic inflammation, and macrophage dysfunction. Cell Host Microbe 21, 455–466.e4 (2017).
[5] E. Biagi, C. Franceschi, S. Rampelli, M. Severgnini, R. Ostan, S. Turroni, C. Consolandi, S. Quercia, M. Scurti, D. Monti, M. Capri, P. Brigidi, M. Candela, Gut microbiota and extreme longevity. Curr. Biol. 26, 1480–1485 (2016).
[6] H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema, S. Vanhoutvin, F. J. Troost, R. J. Brummer, Review article: The role of butyrate on colonic function. Aliment. Pharmacol. Ther. 27, 104–119 (2008).
[7] T. Barichello, J. S. Generoso, L. R. Simões, C. J. Faller, R. A. Ceretta, F. Petronilho, J. Lopes-Borges, S. S. Valvassori, J. Quevedo, Sodium butyrate prevents memory impairment by re-establishing BDNF and GDNF expression in experimental pneumococcal meningitis. Mol. Neurobiol. 52, 734–740 (2015).
[8] H. Li, Z. Gao, J. Zhang, X. Ye, A. Xu, J. Ye, W. Jia, Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3. Diabetes 61, 797–806 (2012).
[9] A. Salminen, A. Kauppinen, K. Kaarniranta, FGF21 activates AMPK signaling: impact on metabolic regulation and the aging process. J. Mol. Med. 95, 123–131 (2017).
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