上海科技研究取得新進展。
4月24日凌晨，國際頂尖學術期刊《Science》同時在線發表了以上海科技大學為第一完成單位的兩項重要研究成果。
其中，饒子和院士研究團隊首次從分子水平上破解抗結核“傳統老藥”的抑菌機制，為解決結核病耐藥問題、研發新型抗結核藥物奠定了重要基礎；iHuman研究所團隊在代謝類疾病藥物靶點研究上再獲重要突破，對於研發針對MC4R的肥胖症藥物有重要的參考價值。
研究成果一：抗結核藥耐藥問題或得到解決
結核病是全球十大致死疾病之一，是單一傳染病中的“頭號殺手”（排名超過艾滋病和瘧疾）。據世界衛生組織報告，全世界約四分之一人口潛伏感染結核病。
目前，治療結核病的一線藥物均為上世紀40-60年代開發，使用已長達半個多世紀。耐藥性問題隨之產生並且日趨嚴重，甚至無藥醫治，給結核病防治和公共衛生安全帶來了前所未有的壓力。針對抗結核藥物靶點的研究以及新藥的研發迫在眉睫。
北京時間4月24日凌晨，國際頂尖學術期刊《Science》以研究長文（Research Article）形式在線發表上海科技大學免疫化學研究所饒子和院士研究團隊與合作者的題為“Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drug ethambutol”的研究論文。該項工作在國際上首次成功解析了分枝桿菌關鍵的阿拉伯糖基轉移酶複合體EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“藥靶-藥物”三維結構，首次揭示了一線抗結核藥物乙胺丁醇作用於該靶點的精確分子機制，為解決結核病耐藥問題，研發新型抗結核藥物奠定了重要基礎。
結核分枝桿菌是引起結核病的病原菌，其細胞壁極為特殊，主要成分包括分枝菌酸（MA）、阿拉伯半乳聚糖（AG）、肽聚糖（PG）和脂阿拉伯聚糖（LAM）等，對結核菌起到天然保護作用。抑制細胞壁成分的合成被認為是合理的抗結核新藥研發思路。當前使用的一線抗結核藥物異煙肼、乙胺丁醇等均是通過抑制細胞壁合成發揮作用的。
研究表明，乙胺丁醇靶向參與AG和LAM合成的阿拉伯糖基轉移酶EmbA，EmbB和EmbC。但是自該藥物問世以來，其分子機制一直未被解開，也就無法對乙胺丁醇這一“傳統老藥”進行更新換代，以解決其日益嚴重的耐藥性問題。
饒子和院士團隊長期以來致力於針對結核病重要靶點的研究及新藥開發。此前， 曾先後解析了臨床藥物Q203靶點——呼吸鏈超級複合體CIII2CIV2SOD2結構（2018年《Science》），臨床藥物SQ109靶點——MmpL3的多個“靶點-藥物”複合物結構（2019年《Cell》）。
2020年，研究團隊再獲重大突破，解析了一線藥物乙胺丁醇靶點——EmbA-EmbB和EmbC-EmbC兩種複合物的三維結構，揭示了乙胺丁醇作用於靶點的精確分子機制。該項成果的取得歷經6年，研究團隊相繼克服了蛋白樣品不表達、晶體衍射分辨率差、相位解析困難、底物難以合成、活性檢測體系缺失等諸多難題，最終利用X射線晶體學技術和冷凍電鏡三維重構技術，成功解析了EmbA-EmbB，EmbC-EmbC分別與底物（Ara2，DPA）和藥物乙胺丁醇（EMB）複合物的結構，破解了困擾研究人員長達半個多世紀的抗結核藥物機制難題。
結構研究表明，EmbA和EmbB以異源二體形式，而EmbC則以同源二體形式發揮生理功能。一個令人意外的發現是，參與細胞壁MA合成的AcpM蛋白結合於每個Emb蛋白的胞內側，分別形成EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2複合體。每個Emb蛋白結構均可劃分為一個15次跨膜結構域和兩個含有jelly-roll摺疊形式的胞外結構域，活性口袋則位於跨膜結構域和胞外結構域之間。
研究分析了阿拉伯糖供體（DPA）和二糖（Ara2）在活性位點的精確結合方式。進一步研究發現，乙胺丁醇同樣結合於EmbB和EmbC的活性口袋，其結合位點分別佔據了催化氨基酸Asp兩側的底物結合位置（D-site 和A0-site），從而同時阻斷了阿拉伯糖供體和受體的結合，最終抑制了細胞壁AG和LAM的合成。
通過分析乙胺丁醇臨床耐藥突變位點，團隊成員發現大部分位點均位於EmbB和EmbC的藥物結合位置附近。相關位點氨基酸的突變可直接或者間接影響到乙胺丁醇的結合。
因此，對於解決耐藥性問題，需要在新藥設計時考慮到避免這些位點的空間影響。以上研究成果將為乙胺丁醇的優化和靶向Emb蛋白的新藥開發奠定堅實的結構理論基礎。
本項工作的完成標誌著饒子和團隊通過多年努力，基本攻克了結核病關鍵藥靶領域已知僅剩的幾大戰略高地。
目前，研究團隊正充分利用上海科技大學和張江生物醫藥產業基地的優勢，通過全面合作，全力推動抗結核新藥的研發，加快基礎研究成果的轉化。上科大訪問學者、南開大學張璐博士，上科大2014級博士研究生趙耀為論文共同第一作者。
清華大學教授兼上科大免疫化學研究所特聘教授饒子和院士、英國伯明翰大學Gurdyal S. Besra教授、上科大免疫化學研究所副研究員李俊、上科大免疫化學研究所課題組長兼生命科學與技術學院助理教授王權為論文共同通訊作者，上科大是第一完成單位。晶體衍射數據收集得到上海同步輻射光源和國家蛋白質（上海）設施幫助，電鏡數據收集在上科大生物電鏡平臺完成。本項研究得到了科技部重點研發項目，國家自然科學基金和中科院戰略性先導科技專項的支持。
研究成果二：首次解析人源黑皮質素受體4，有助於抗肥胖症藥物設計
世界衛生組織（World Health Organization）報告顯示，全球肥胖症患者自1975年以來已幾乎增加了三倍。我國成人和兒童肥胖率以及因肥胖導致的經濟成本上升非常顯著。同時，肥胖症也增加了其它併發症的患病風險，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病風險。
上海科技大學iHuman研究所在肥胖症藥物靶點研究上獲重要突破，首次解析人源黑皮質素受體4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）與環形多肽配體SHU9119複合物2.8埃分辨率的晶體結構。該成果以《Determination of the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor for Ligand Binding》為題，於2020年4月24日凌晨在國際頂尖學術期刊《Science》在線發表。
領導這項研究工作的Stevens實驗室專注於多肽配體調控的G蛋白偶聯受體（GPCR）及與肥胖症和代謝類疾病相關受體研究。
黑皮質素受體4（MC4R）主要在下丘腦中表達，參與控制食物攝取，能量消耗，體重維持等。實驗和臨床證據也表明，MC4R是肥胖症治療的重要靶點。但針對MC4R結構與功能的研究及藥物研發一直充滿挑戰。
通過與密歇根大學Roger Cone實驗室以及南加州大學合作者的共同努力，研究團隊最終解析了人源MC4R與環形多肽配體SHU9119複合物2.8埃分辨率的晶體結構。
研究團隊發現鈣離子（Ca2+）結合在MC4R正構結合口袋中，同時與受體及候選藥物形成相互作用，這也是首次觀察到功能性Ca2+與GPCR的結合模式。同時，他們發現Ca2+有助於穩定受體-候選藥物複合物，並使內源性激動劑α-黑素細胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的親和力和效力分別提高了37倍和600倍，但Ca2+對內源性拮抗劑刺鼠相關蛋白（Agouti related protein, AgRP）卻無類似的作用效果。
“MC4R是一個神秘而有趣的蛋白分子，還有許多未被發現的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+複合結構讓我們第一次揭下了MC4R的神秘面紗。”於靜說，“將對活化狀態的結構、MC4R與G蛋白、與其它蛋白之間的相互作用，以及同源/異源二聚體形成等方面進一步研究”。
上海科技大學iHuman研究所PI/生命科學與技術學院助理教授趙素文認為，MC4R的結構極大地促進了我們對黑皮質素信號機制的理解，有助於針對這一受體設計抗肥胖症藥物，對於有肥胖症遺傳傾向的人而言這些信息尤其重要。
上海科技大學Stevens課題組博士研究生於靜為文章的第一作者，iHuman研究所創始所長Raymond C. Stevens和密歇根大學Roger D. Cone教授為共同通訊作者，上海科技大學是第一完成單位。
這項工作由上科大生命科學與技術學院和iHuman研究所的Raymond Stevens與趙素文團隊、密歇根大學的Roger Cone實驗室以及南加州大學的科研人員共同開展，得到了上海科技大學、上海市政府和GPCR研究聯盟的支持。
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