流行病學研究表明，阿爾茨海默病（AD）與癌症之間存在負相關性，河北醫科大學徐順江教授團隊因此關注到腫瘤抑制因子miR-34c的上游信號通路和下游分子機制在AD病理中起著關鍵作用，在Aging Cell上發表題為Increased miR‐34c mediates synaptic deficits by targeting synaptotagmin 1 through ROS‐JNK‐p53 pathway in Alzheimer’s Disease的文章，講述通過ROS-JNK-p53途徑和miR-34c/SYT1途徑可靶向SYT1，增加miR-34c介導的突觸和記憶缺陷，被認為是AD患者新的治療靶點。
miR-34c受ROC-JNK-p53調控，且與AD病理相關
本研究首先在體內(SAMP8小鼠模型-衰老加速模型)及體外(H2O2刺激的氧化應激神經元和Aβ42刺激的AD細胞模型)確定miR-34c的表達水平增加。結果發現ROS產生、JNK激活、p53積累參與SAMP8小鼠海馬神經元損傷，這表明ROS-JNK-p53通路參與AD病理過程。本研究進一步驗證氧化應激誘導的miR-34c的增加是由ROS-JNK-p53途徑介導。
miR-34c靶向調節SYT1
生物信息學分析預測miR-34c的靶基因，並進行驗證。結果顯示miR-34c直接結合SYT1 mRNA序列的3'-UTR，同時表明miR-34c在神經元中SYT1(突觸前神經末梢釋放神經遞質中起關鍵作用)表達的轉錄後調節中起功能性作用，並在小鼠模型中得到驗證。以上結果證實了ROS-JNK-p53途徑和miR-34c/SYT1途徑在AD中的分子機制。接著通過SAMP8小鼠模型表明SM34c抑制miR-34c可減輕Aβ誘導的突觸衰竭，改善認知缺陷。
輕度認知障礙(aMCI)患者血清miR-34c水平升高
aMCI是正常衰老和痴呆之間的過渡階段，代表AD的早期階段。臨床實驗證實aMCI患者miR-34c血清水平升高，且與MMSE評分呈正相關。進一步使用ROC曲線評估miR-34c對aMCI診斷價值，結果顯示循環miR-34c可能是診斷的預測生物標誌物。
圖. aMCI患者血清miR-34c表達水平升高
AD是與衰老相關的疾病，關鍵病理學標誌之一為Aβ的異常積累，會導致突觸喪失、神經元死亡和記憶缺陷，而海馬突觸可塑性的下降是AD的早期事件。癌症是老年人中普遍存在的另一種疾病，其特徵是細胞增殖的不受控。一些流行病學報告AD與癌症之間存在負相關。本文從細胞途徑和分子機制的角度探討腫瘤抑制因子在AD中的作用，將有助於開闢針對這兩種疾病的預防和治療新領域。
參考文獻：
Shi Z, Zhang K, Zhou H, et al. Increased miR-34c mediates synaptic deficits by targeting synaptotagmin 1 through ROS-JNK-p53 pathway in Alzheimer's Disease. Aging Cell. 2020;19(3):e13125. doi:10.1111/acel.13125
編譯作者：小飛俠 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)
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