化療是癌症治療“三劍客”之一，即便在各類新療法層出不窮的今天，
化療仍是難以取代的重要治療手段。阿黴素（多柔比星）是一種常用的化療藥物，被用於治療多種癌症，但部分接受該藥物治療的患者出現了心臟問題。
阿黴素引起的心臟損傷風險在以下患者群中更普遍，包括：老人、有心臟病或有心臟病危險因素者，以及可能需要接受高劑量化療的難治性癌症（如肉瘤）患兒。另外，癌症復發的患者也是高危人群，因為他們之前已接受過阿黴素和其他可能損害心臟的治療，如放療和某些靶向治療。
不久前發表於《自然·癌症》雜誌的一項新研究，為控制阿黴素的心臟毒性問題找到了新的出路。
基於對阿黴素如何損害心臟的新發現，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的研究人員發現了一種可能有助於保護心臟的實驗性藥物——“BAI1”。在小鼠實驗中，BAI1可以避免阿黴素引起的心臟損傷，而且不影響阿黴素的治療效果。
“殺癌”不“傷心”
研究人員發現，BAI1可與一種叫做BAX的蛋白質結合。這種蛋白質是導致阿黴素引發的心臟細胞死亡的因素之一。當被阿黴素激活時，BAX就會啟動兩個導致心臟細胞死亡的生物學進程：凋亡和壞死，而BAI1同時阻斷了這兩種進程。
阿爾伯特·愛因斯坦醫學院Richard Kitsis 博士說：“通過聚焦單一的靶點BAX可預防阿黴素導致的兩種細胞死亡類型，而且不影響阿黴素殺死癌細胞的預期效果。”
BAI1(黃色)通過一種新的結合位點(綠色)抑制BAX蛋白，並防止心臟細胞死亡。（來源：NIH網站）
利用乳腺癌和白血病小鼠模型，研究人員發現，用阿黴素加BAI1治療，可使腫瘤縮小而不傷及心臟。
研究者正計劃在接受阿黴素治療的腫瘤患者中開展臨床試驗，
測試BAI1或其類似藥物對BAX的抑制效果。心臟損傷是如何發生的？
範德比爾特-英格拉姆癌症中心心臟腫瘤學項目負責人Javid Moslehi博士說：“許多癌症藥物會損害心臟，而阿黴素是其中的典型代表，它會引起心臟衰竭等嚴重的心臟副作用。”
雖然阿黴素對心臟的副作用早在幾十年前就已為人所知，但在損害發生機制上知之甚少，因而在應對這種副作用方面也進展緩慢。
這項新研究建立在早期對心臟損傷和BAX基礎生物學研究的基礎上。2019年，研究人員報告了一些小分子（包括BAI1）可以與BAX結合，阻止其活化並遷移到線粒體。
BAX抑制劑效果如何？
在目前的研究中，研究人員測試了BAI1在體外細胞培養和動物模型中的作用。
當用阿黴素治療小鼠時，BAX水平正常的小鼠出現心力衰竭，並伴有心肌細胞的凋亡和壞死。這與一些接受阿黴素治療的患者所經歷的變化類似。
但這些變化都沒有發生在基因改造後不再產生BAX的小鼠身上。因此，雖然阿黴素影響心肌細胞的多個過程，但結果表明，終末結果——心肌細胞死亡和心力衰竭，在很大程度上取決於BAX。
使用兩種乳腺癌和一種白血病小鼠模型的進一步實驗表明，BAI1不會損害阿黴素殺死癌細胞的能力。
如果
BAX抑制劑在臨床試驗中被證明可預防或限制阿黴素引起的心臟損傷，則BAI1這類藥物相當於給腫瘤醫生吃了顆“定心丸”：可以在制定治療方案時提高阿黴素的劑量，或將阿黴素與其他心毒性癌症藥物聯用，而不至於導致心力衰竭。接下來，BAX抑制劑也可在其他抗癌藥物的使用中進行測試，包括靶向治療，因為這些藥物也可能通過BAX的作用機制損害心臟。
期待BAX抑制劑能順利通過臨床試驗，早日用於臨床。我們也希望能有更多心臟腫瘤學領域的研究，揭示癌症治療引起心臟損傷的機制，並找出有效的應對方法，減少治療對癌症患者造成的二次傷害。
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/doxorubicin-target-bax-prevent-heart-damage
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