2020年4月16日，即世界血友病日前夕，中華血液學雜誌發佈了《血友病治療中國指南（2020年版）》，討論了血友病的治療，著重對非手術治療部分進行補充和更新。對比《血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）》，具體更新了哪些內容？小編對此進行了歸納，供大家參考。
為方便閱讀，下文將《血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）》簡稱為“2017版”，《血友病治療中國指南（2020年版）》簡稱為“2020版”或“新版指南”。
新版指南一共由七部分組成，主要更新內容集中在替代治療的實施、併發症的處理，其他部分與2017版基本一致。
一、 治療原則
二、 替代治療的藥物選擇和給藥方法
三、替代治療的實施
四、 併發症的處理
五、 其他藥物治療
六、 物理治療和康復
七、 血友病關節功能評估
替代治療的實施
按需治療
新版指南指出按需治療的目的在於及時止血，及時充分的按需治療不僅可及時止血止痛，更可阻止危及生命的嚴重出血的發展。
但同時也強調，按需治療只是出血後治療，無法阻止重型血友病患者反覆出血導致關節殘疾的發生。
開展預防治療的建議
新版指南建議在發生第一次關節出血或者嚴重肌肉出血或顱內出血或其他危及生命的出血即應開始預防治療。
預防治療的推薦程度提升。新版指南提到，隨著醫療保險和藥品供應條件的改善，我國已具備血友病預防治療的基本條件，因此，對於預防治療的推薦程度從2017版“建議積極開展”，提升至2020版“應積極推行預防治療”。
預防治療的方案
國際上沒有統一標準的預防治療方案，對國際常用方案，新版指南在2017版的基礎上增加了加拿大升階梯方案（僅限血友病A）。
表1 國際常用的預防治療方案
我國目前仍普遍採用低劑量方案，新版指南指出，低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血，但並不能減少關節病變的發生。
新版指南對中劑量方案予以肯定，指出從長遠來看，其效價比優於大劑量方案；並且建議在經濟條件允許的血友病患兒中開始實施中劑量預防治療方案，或根據患者情況，定製個體化方案。
新增了可用於預防治療的非因子類產品，並指出該類產品的上市徹底改變了血友病A替代治療模式。艾美賽珠單抗是一種雙特異性抗體，通過模擬FⅧa 的輔因子功能，可同時橋接FⅨa 和FⅩ，使FⅩ在沒有FⅧ的情況下得以繼續激活，重新恢復天然的凝血通路。
適應症：美國和歐盟獲批用於合併或不合並FⅧ抑制物的血友病A患者的常規預防治療，國內已獲批用於血友病A合併FⅧ抑制物患者的常規預防治療。
劑量推薦：前4 周給予負荷劑量3 mg/kg 每週1 次皮下注射，以快速達到目標血藥濃度，第5 周起給予維持劑量1.5 mg/kg每週1 次。
抑制物的處理
新版指南著重對該部分進行補充和細化，抑制物的處理包括控制出血和清除抑制物。
控制出血
出血包括：
- 急性出血
- 誘導免疫耐受治療（ITI）中或失敗後的出血
- 艾美賽珠單抗治療中的突破性出血
可供選擇的製劑有：- 大劑量FⅧ/FⅨ
- 旁路製劑
- 艾美賽珠單抗
大劑量FⅧ/FⅨ：僅用於低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反應型抑制物（再次輸注FⅧ/FⅨ後抑制物滴度＞5 BU/ml）的患者。如果輸注後因免疫記憶致抗體滴度升高，達到高反應型抑制物標準，應改用旁路製劑止血。
旁路製劑：適用於高滴度抑制物（＞5 BU/ml），或ITI失敗，或ITI治療中出血的患者。可選製劑包括基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及凝血酶原複合物（PCC）。國外採用活化凝血酶原複合物（aPCC），但國內暫無，建議以PCC替代。rFⅦa和aPCC 都沒有獲批用於預防治療。
推薦劑量：
rFⅦa：靜脈注射90 μg/kg 每2～4 h 1 次或270 μg/kg 單次給藥；
國產血源性四因子PCC 50～100 IU·kg-1·d-1；
艾美賽珠單抗：相比旁路製劑按需或預防治療，艾美賽珠單抗預防治療在控制出血、恢復靶關節、提高血友病患者生活質量上都有顯著改善。艾美賽珠單抗用藥前24 h 需停止使用旁路製劑。在預防治療期間如發生突破性出血，應首選使用rFⅦa進行治療，初始劑量應≤90 μg/kg，重複給藥時，治療間隔應大於2 h。同時應儘量避免使用aPCC或PCC類藥物。對於低滴度抑制物患者，也可採用FVIII治療突破性出血。
清除抑制物
誘導免疫耐受治療（ITI）是指抑制物陽性患者長期規律性頻繁接受凝血因子製劑治療，從而達到外周免疫耐受，目前這是清除血友病伴抑制物的主要治療方案。
ITI的注意事項
一旦開始，不宜隨便中止，以免影響後續療效。
開始ITI 後，應每週檢測1 次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年內抑制物滴度下降幅度小於20％，應逐步增加劑量直至200 IU·kg-1·d-1；如劑量已經達到200 IU·kg-1·d-1，建議改為二線方案。
二線方案暫無國際共識。可以考慮使用不同凝血因子產品，或使用人源CD20單抗以選擇性清除B細胞以達到免疫抑制作用，但人源CD20單抗的近期療效和遠期併發症還需更多臨床研究。
血友病B伴抑制物發生率低，目前尚無統一治療方案，多采用類似血友病A合併抑制物的治療方案，且無特定因子產品的推薦。治療效果不佳者可選擇聯合應用免疫抑制劑（如利妥昔單抗）。
ITI療效的預測
新版指南ITI療效可能較好的預測因素，相較於2017版刪減了兩項：“年齡＜8歲”，以及“開始ITI前抑制物滴度降至<10 BU/ml的時間<2年”，並新增三項，同時補充了ITI可能較差的預測因素（詳見下表）。
表2 ITI療效預測的相關因素
-
新版指南也提到，進行ITI的患者必須頻繁接受靜脈穿刺和大量使用凝血因子，治療費用和依從性都會影響ITI的成功率。
開始ITI的時機
2017版建議對抑制物滴度>10 BU/ml 的患者，應該等FⅧ抑制物滴度降至10 BU/ml 以下再開始ITI。如果等待1~2 年後FⅧ抑制物滴度仍然沒有降至10 BU/ml 以下，或者患者有危及生命的出血時，也要開始ITI。
新版指南刪除了以上描述，建議如果條件允許，一旦確診，無論抑制物滴度高低都要立即開始ITI。
ITI製劑的選擇
新版指南對ITI製劑選擇無偏好，並指出，三種經典ITI方案都是在重組FⅧ（rFⅧ）製劑上市前基於血漿源性FⅧ製劑的ITI結果提出的，且文獻薈萃分析結果顯示血漿源性FⅧ製劑和rFVIII的ITI成功率並無差別。
非因子替代治療的ITI
非因子替代治療時代，可預期血友病A合併抑制物患者的ITI治療策略將發生根本性變化；
國外學者建議低劑量ITI與艾美賽珠單抗聯合應用，既可大大減少凝血因子用量，又避免了頻繁發生出血的情況；對於低齡兒童血友病患者，艾美賽珠單抗皮下注射可減少靜脈穿刺的負擔；
隨著其他非因子產品的問世，血友病B合併抑制物患者的ITI治療策略也將發生根本性變化；
小結
本次指南更新，著重更新血友病的非手術治療，加大了預防治療的推薦程度，並對中劑量預防治療予以肯定，同時新增非因子產品艾美賽珠單抗用於預防治療。在抑制物的處理部分，對出血控制和ITI的實施都更為詳細。
以上為新版指南的更新要點，更詳細的內容請大家關注指南原文。
《血友病治療中國指南（2020年版）》
參考文獻
中華醫學會血液學分會血栓與止血學組，中國血友病協作組. 血友病治療中國指南（2020年版）[J]. 中華血液學雜誌, 2020,41：網絡預發表. DOI:
10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001
