我们称之为双功能免疫疗法融合蛋白，是因为M7824的一端是识别结合PD-L1的抗体(M7824的PD-L1部分是基于Avelumab开发的)，另一端是靶向TGF-β的受体，能够同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。
非小细胞肺癌NSCLC
HPV相关癌症
试验结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效：1例宫颈癌患者(HPV感染阳性)达获得完全缓解(M7824，10mg/kg)，由于不良反应，患者在第10.5个月时停药，但临床上仍表现为持续缓解；1例具有微卫星错配修复缺陷的胰腺癌患者，在第4.5个月获得部分缓解(影像学观察到的病灶缩小30%以上)，肿瘤标志物表现持续下降，第10.5个月出现病情进展(M7824，3mg/kg)；1例发生肝转移的HPV阳性的肛门癌患者，获得部分缓解(M7824，0.3-10mg/kg)；1例HPV感染状态未知的宫颈癌患者，获得部分缓解(M7824，20mg/kg)；
独立且互补的免疫抑制作用
人类乳头状瘤病毒是一系列相关病毒，已公开发表的有200多种类型能够影响身体的不同区域。据报道，这些类型中约有40种影响生殖器，因为其通常是通过性行为发生感染，包括宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、口腔癌和喉癌。
此外，值得注意的是，HPV相关的癌症通常在HPV暴露后数年发展，病毒通常潜伏在病人身上，HPV与HPV相关癌症的发展和致病性尚不清楚。目前不可能预测哪些感染者会发展HPV相关癌症，哪些不会。而且目前也没有测试来确定一个人的HPV“状态”。尽管有筛查测试可用，但这些设计仅仅是为了筛查宫颈癌。
且HPV相关的癌症通常无法治愈，通过标准疗法无法改善。而M7824的临床试验正是通过打开这类患者自身的免疫系统对抗并缩小肿瘤。
M7824是由靶向人PD-L1的单克隆抗体组成的融合蛋白。PD-1是在T细胞上发现的受体蛋白。当它与PD-L1结合时，阻断T细胞应答。这一监管机制旨在保护健康的细胞免受破坏。而肿瘤细胞通过过度表达PD-L1，使其与活化的T细胞表面上的活性PD-1结合，进而抑制T细胞的细胞毒性作用，使这些失活的T细胞留在肿瘤微环境中。M7824的抗体部分则是通过结合肿瘤表面上的PD-L1受体，这样只留下激活的T细胞对癌细胞发起攻击。
另外，M7824也具有人TGF-β受体II的胞外结构域，而TGF-β作为肿瘤先天免疫的关键已经被广泛接受了，TGF-β信号传导具有肿瘤抑制和致癌活性，肿瘤细胞通常不会激活或异常调节来自这个信号级联的成分的表达；与PD-L1抗体融合的TGF-β“trap”捕获TGF-β分子，且该分子不允许肿瘤微环境内相关的错误信号过程。
TGF-β信号通路以及过表达与HPV癌症显著相关。仅凭一己之力，这些免疫疗法收效甚微，但相辅相成，他们的互补作用令肿瘤研究人员相当兴奋。
参考出处：
https://www.labroots.com/trending/cancer/8823/novel-pd-l1-tgf-fusion-protein-hpv-associated-cancers-enters-phase-ii-clinical-trial
https://finance.yahoo.com/news/merck-data-asco-2018-showcase-042300435.html
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.long
https://ccr.cancer.gov/news/article/clinical-trial-tests-first-in-class-bifunctional-immunotherapy-drug-in-hpv-associated-cancers
DOI: 10.1126/scitranslmed.aan5488
閱讀更多 醫麥客 的文章
