卵巢癌生物標誌物存在的問題與應對

中國科技大學附屬第一醫院西區、安徽省腫瘤醫院檢驗科 鄧芳

深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司、美國羅斯威爾帕克綜合癌症中心腫瘤外科 黃華藝

卵巢癌是女性常見的一種惡性腫瘤，其發病率佔婦科惡性腫瘤的第三位。根據美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research，AACR）的年度報告，預計2017年美國將有22,440名婦女被診斷為卵巢癌，其中14,080個婦女因卵巢癌死亡^[1]。在我國，卵巢癌的發病率為52.1/10萬人，死亡率為22.5/10萬人^[2]。

卵巢癌治療效果差、發生轉移和死亡率高的主要原因是該病發病隱蔽，早期無特殊症狀和體徵，因為卵巢位於下腹部的隱蔽部位，早期腫塊（I-II期）較小不易覺察，病人也僅感覺精神較差、易疲勞、食慾不佳等非典型症狀。等到腫塊長大被患者發現而就診時大多已是晚期（III-IV期）。卵巢癌發病率隨年齡的增長而增加，尤其是絕經後。大部分患者確診時已是晚期。僅有25%患者在I期發現，此階段經治療後5年生存率達95%以上，而III、IV期患者的5年生存率則只有20%左右，且因治療而生活質量差。

卵巢癌的病理學分類有兩大類：

上皮性卵巢癌和非上皮性卵巢癌。

上皮性卵巢癌包括：漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、子宮內膜樣癌、透明細胞癌、未分化癌、移行細胞腫瘤、混合上皮腫瘤和未分類上皮性腫瘤。

非上皮性卵巢癌包括三種亞類：

1、生殖細胞腫瘤，包括：無性細胞瘤、內胚竇瘤、胚胎癌、多胚瘤、絨毛膜癌、畸胎瘤和混合性生殖細胞腫瘤等；

2、性索-間質腫瘤，包括：支持-間質細胞腫瘤、顆粒-間質細胞腫瘤、兩性母細胞瘤和男性母細胞瘤；

3、其它腫瘤，包括：脂肪細胞腫瘤、性腺母細胞瘤、非特異性軟組織腫瘤、未分類腫瘤。

對於卵巢癌，目前仍缺乏有效的篩查手段。患者通常是自我發覺下腹部包塊，或在例行體檢超聲檢查時發現包塊而到婦科進一步檢查，由病理檢查而確診。

一直以來，雖然血液卵巢癌標誌物、腹部超聲和陰道超聲檢查皆因敏感性和特異性不高問題而備受困擾，超聲診斷往往與醫生的經驗水平以及不同醫生間的判斷能力有關。但血液腫瘤標誌因檢查方便、快捷在臨床得到普遍應用，下面分別就臨床常用的卵巢癌標誌物和兩種超聲檢查的特性進行概述。

1

卵巢癌生物標誌物CA125

糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）於1983年由Bast等^[3]人從上皮性卵巢癌抗原檢測出，是一種可被單克隆抗體OC125結合的一種糖蛋白，來源於胚胎髮育期體腔上皮。CA125由MUC16基因編碼，該基因的染色體定位為19p13.2。有60多個重複結構域，每個重複結構域由156個氨基酸組成。CA125表位可能存在於該區域的一個富含半胱氨酸的小環區域內。N端由12070個氨基酸組成，富含絲氨酸/蘇氨酸殘基，佔鄰糖基化的大部分。C端由284個氨基酸的結構域，負責固定細胞膜。解離位點可能存在的區域，導致細胞外CA125分泌^[4]。

生理情況下，CA125表達於眼部上皮表面、呼吸道和女性生殖道等組織中，起著非粘附保護屏障作用。在病理情況下，CA125在除卵巢癌外的各種間皮細胞來源的良惡性腫瘤都有表達，因此缺乏特異性。僅對上皮型卵巢癌有診斷意義，且受月經週期、排卵、子宮內膜異位症、盆腔炎症等干擾而出現假陽性，因此絕經後婦女更合適。良性婦科腫瘤也有一定程度的升高。

至今，文獻大量報道CA125與卵巢癌的關係及其診斷價值，文獻量已達約5000個。臨床大量使用CA125對卵巢癌進行篩查、診斷、治療效果監測和預後評估，尤其是與超聲檢查聯合後，對卵巢癌的診治有一定的幫助作用。

CA125對早期（I、II期）卵巢癌的敏感性較低，僅有50-60%左右，特異性也僅有約76%。如上所述，CA125的特異性較差，受干擾的因素多，其與影像學結合診斷卵巢癌也會導致7.1%的假陽性（365例中經病理診斷髮現26例為良性腫瘤而非卵巢癌）^[5]。

2

卵巢癌生物標誌物HE4

人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）於1991年從人遠端附睪上皮細胞中發現，是一種蛋白酶抑制劑，在精子的成熟過程中起關鍵作用。1999年發現HE4在卵巢癌組織中高表達，但在癌旁組織中不表達，因此認為HE4可能是卵巢癌的標誌物。2003年發現，大多數卵巢癌患者血清HE4水平明顯升高，尤其在早期卵巢癌檢測中，其敏感性高於CA125，而在卵巢良性腫瘤患者及正常人血清中表達升高不明顯。

生理情況下，HE4表達於附睪、泌尿生殖道上皮和呼吸道上皮。病理情況下，HE4主要表達於上皮性卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌和腎臟疾病。HE4的表達與性別有關，女性比男性高7-9%；HE4在女性的表達也與年齡呈正相關，55歲以上者比20歲者高約20%，絕經後顯著升高。HE4還受吸菸和月經週期的影響，吸菸者較不吸菸者高20-30%。至今為止，文獻報道HE4與卵巢癌的關係已有近500篇。

健康人群中HE4的陽性率很低，僅有1%左右，而CA125則有9.9%。婦科疾病中HE4的陽性率僅為1.3%，而CA125為33.2%^[6]。HE4對卵巢癌診斷的靈敏度較高，對於診斷Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌的靈敏度為62.4%，特異性為96%，對於Ⅲ期卵巢癌診斷的靈敏度為74.6%，特異性為96%^[7]。HE4的另一個優點是可以在尿液中檢測到，而且其水平與血清中的水平呈平行關係，這是真正的無創性檢查^[8]。

3

卵巢癌標誌物的聯合檢測及存在問題

近年來，臨床上通過CA125與HE4聯合檢測，配合腹部超聲或經陰道超聲檢查而提高了卵巢癌的診斷率，尤其是從CA125與HE4聯合檢測而算出的卵巢癌風險因子如惡性風險指徵II（Risk of Malignancy Index II，RMI-II）和惡性風險運算法（Risk of Malignancy Algorithm，ROMA）的使用^[9-12]。國際上多個機構已經把CA125與經陰道超聲聯合檢查作為卵巢癌篩查指南^[13,14]。然而，兩者的聯合檢測後其靈敏度也只有71%左右，通過ROMA值判斷的靈敏度雖有86%^[15]，但臨床反饋仍存在很大爭議，對早期卵巢癌的發現仍是一個問題。

存在以上問題的原因是臨床研究中的設計存在欠缺，如：

1、病人入組的年齡分段；

2、病人是絕經前還是絕經後？

3、是否有良性婦科腫瘤對照組和完全無腫瘤的對照組？

4、組織類型、腫瘤分期和分級；

5、CA125單一檢查或與HE4聯合檢查？

6、病例組間以及病例組與對照組間病例數的對稱分佈；

7、所觀察的病例數量；

8、所採取的檢測方法和檢測平臺的一致性問題；

9、統計方法和特異性百分率的設定等指標。

有人總結已發表的關於CA125和HE4與卵巢癌的關係論文252篇，按上述條件進行過濾後，最終符合條件入圍的只有16篇論文^[16]。因此，將來的臨床研究要充分考慮上述因素以獲得可靠性的結論，指導卵巢癌的診療。

4

研究展望

鑑於CA125和HE4對卵巢癌的診斷仍然不理想，新的更有效的卵巢癌生物標誌物的探索是一項重要工作。間皮素（mesothelin，SMRP）是一個在血和尿液中都存在的生物標誌物，其對卵巢癌的診斷靈敏度雖然只有60%，但特異性可高達98%，是CA125的一個補充^[17]

總之，從目前所能用的卵巢癌診斷標誌物和診斷方法來看，CA125與HE4和盆腔超聲/經陰道超聲聯合是公認的較有效的方法，最終由病理組織學確診。新的更有效的卵巢癌生物標誌物的探索是一項重要工作。

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關鍵字: 婦科 腫瘤 體檢