近日，Obsidian Therapeutics宣佈與Celgene公司展開戰略合作，共同開發Obsidian的不穩定結構域（Destabilizing Domain，DD）技術，該技術可用於控制兩種免疫調節因子IL12和CD40L的表達，這些因子可能增強過繼細胞療法的功效，但需要精確控制以優化其治療效果。
控制基因表達是過繼性免疫療法的關鍵問題，目前的技術無法精確的去調控細胞發揮治療作用的時間或細胞因子的表達水平，這使許多潛在的應用難以或無法安全有效地部署。缺乏可調性也使得瞬時表達的強效蛋白難以安全表達。
Obsidian公司開發的不穩定結構域（Destabilizing Domain，DD）技術有望解決這一問題。
不穩定結構域是一種小型的全人源蛋白結構域，它能保證融合有效負載蛋白的穩定性。開發者認為其可以很容易地添加到細胞或基因治療產品中，通過構象改變來開啟或關閉相關功能。在不存在特異性小分子配體的情況下，融合蛋白迅速降解，而在配體存在的情況下，融合蛋白變得穩定且可發揮功能。
▲Obsidian獨有的DD技術（圖片來源：公司官網）
DD技術由兩部分組成，第一部分是安裝在基因載體中的合成生物框（synthetic biological cassette），它能將全人源的小型DD連接在想要表達的目標蛋白之前，產生融合蛋白。第二部分則是能控制該合成生物框的小分子藥物。
在Obsidian公開的報道中，他們已經證明了一種臨床上可轉移的DD-CAR類藥物在T細胞體內獲得可調控的抗腫瘤活性。
該方法與其他調節轉基因表達等方法相比具有許多潛在的優勢，其主要依賴於誘導型啟動子的轉錄調節。Obsidian DD方法的獨特優勢包括：
- 默認安全狀態為OFF，蛋白質水平檢測不到
- 單獨施用FDA批准的口服藥物激活蛋白質表達，具有良好的藥代動力學
- 在配體停止給藥後發生快速的、劑量反應性誘導和可靠的衰減
- 能夠調節具有許多不同結構和功能的蛋白質的表達
這是一種簡單而“優雅”的調節轉基因功能的系統，通過對細胞的改造可根據醫生的需求隨時“變身”，
釋放腫瘤過繼細胞轉移的潛力，並最終在所有形式的細胞和基因治療中得到廣泛應用。目前進展
Obsidian已經完成了Thomas Wandless教授破壞穩定域（DDs）的原始工作，並創建了新的DDs庫，其特性更加符合治療用途，包括：
- 所選藥物均為FDA批准和非免疫抑制的小分子藥物
- 基於天然人類蛋白質，以降低潛在的免疫原性
- 精確的on-off開關特性起到了變阻器功能
- 優化的“OFF”基礎狀態特徵
- 可分離的接頭
目前的研究思路包括：
- 過繼轉移具有可調節的細胞因子的淋巴細胞，以幫助控制細胞擴增和滲透到實體瘤中
- 調節CAR，精確滴定治療並避免T細胞的無反應
- 設置新型安全開關，可在無法控制毒性的情況下提供“救援”路徑
Obsidian正在開發的可以調節細胞因子表達的去穩定域（DDs）細胞療法，對這些藥物的有效活性進行精確、動態的藥理學控制，以優化它們在工程細胞療法中的安全性和功效，該療法同樣旨在解決實體瘤目前面臨的挑戰，這為治療實體瘤又增加一種新的思路。
關於ObsidianTherapeutics
Obsidian Therapeutics是一家生物技術公司，開發基於專有的去穩定域（DD）技術的藥理操作系統的下一代細胞和基因療法。Obsidian的主要計劃為將可控功能的操作系統納入CAR-T和其他細胞藥物中，可以通過配套的小分子藥物對其進行精確調整，以控制和優化治療效果。該公司正在使用DD技術創建一系列受控制的因子，這些因子可以納入細胞和基因療法，為癌症和其他疾病的增強療法提供藥理控制。基於化學和系統生物學領域的領先研究員Thomas Wandless教授的工作，Obsidian成立於2015年，由一個強大的風險投資組合資助。該公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。
更多消息請訪問：www.obsidiantx.com
http://obsidiantx.com/science/
https://www.biospace.com/article/releases/obsidian-therapeutics-announces-strategic-collaboration-with-celgene-to-develop-novel-cell-therapies-with-tunable-immunomodulatory-factors-opening-potential-for-car-t-and-other-cellular-medicines-in-new-settings/
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