HIV是如何進入眼內引起HIV眼部併發症的？

小張是一名年輕男性，因為“視力下降明顯”來到我們診室。據小張回憶，開始他發現右眼看東西模糊，但不痛，就沒當回事。但兩週後，晨起發現右眼看不見了，急忙到某著名眼科醫院就診。由於小張是HIV患者，大部分眼科醫生對HIV患者眼部併發症的診治經驗不足，經過常規的眼科治療後，小張的病情還是沒法控制，右眼一週後就徹底失明瞭，左眼也開始出現視物模糊。醫生和患者都非常緊張，經多方打聽來到我們華山醫院眼科，我們聯合上海公共衛生臨床中心感染科的

盧洪洲教授，及時予以高強度的全身ART治療，輔以眼內注藥治療，同時，王志良教授行左眼微創玻璃體切割手術，徹底清除眼內病灶。在兩位教授的聯合精心診治下，雖然保住了左眼視力，但右眼因視網膜己徹底溶解導致失明，形成眼部病毒儲存庫，為控制病情，防止全身尤其是腦部病毒轉移，不得已做了眼球摘除和義眼植入手術。

手術後，我們告訴小張，他視力下降的原因不是別的，正是HIV。

這令他非常不解：他一直在規律用藥控制HIV，全身其他狀態良好，並且他的視力一向很好，這次為什麼會發生這麼嚴重的眼部併發症呢？

其實，HIV病人發生眼部併發症的並非少數。在我們統計的近800名HIV患者中，27%的患者發生HIV相關眼部病變。其中，視網膜病變最為常見，包括鉅細胞病毒性視網膜炎，病毒侵襲引起的微血管病變，免疫恢復性葡萄膜炎等[1]。國外報道發現，ART治療下的HIV患者眼內可以測出HIV病毒載量[2]。那麼，HIV是如何進入眼內引起HIV眼部併發症的呢？

首先，我們來了解一下眼部的防禦情況。如果人體是一個國家，眼球是一座城池，那麼，這座城市的態度是：“我家大門常打開，病毒微生物歡迎隨時來”的開放狀態嗎？答案：當然不是！

在生理情況下，眼睛具有完整的血視網膜屏障。如圖所示，血視網膜屏障由外屏障和內屏障兩部分組成，內屏障由靠近玻璃體的視網膜毛細血管內皮細胞（retinal capillary endothelial cells, RCEC）構成，外屏障由靠近脈絡膜的視網膜色素上皮（retinal pigment epithelial, RPE）細胞構成。

血視網膜屏障[3]

血視網膜屏障細胞所擁有的發達的緊密連接蛋白在屏障的維持中發揮重要作用。包括跨膜蛋白junctional adhesion molecules（JAMs），occludin，claudin家族和胞漿蛋白zonula occludens（ZO）蛋白。跨膜蛋白和ZO-1蛋白通過骨架蛋白相連，能防止病毒的入侵。這些蛋白使屏障像沒有大門的城牆一樣，緻密而堅固。

在正常情況下，血視網膜屏障通過豐富的緊密連接在視網膜下和脈絡膜毛細血管之間建立生理屏障，能阻止小分子物質、病毒或細菌等從血液進入視網膜、玻璃體等眼內組織，調控溶質和液體滲透並維持正常視網膜功能和眼內免疫豁免狀態。就像一般的散兵遊勇或蝦兵蟹將是難以攻破牢固的城牆的。

但是，在病理情況下，血視網膜屏障的完整性發生破壞，病原微生物等就易於入侵了。血視網膜屏障和血腦屏障來自同一起源，血腦屏障的破壞和HIV腦病密切相關[4]。因此，血視網膜屏障的破壞被認為是HIV相關眼部併發症發生的重要原因。

那麼，我們來了解一下HIV攻城略地的股肱之臣：包膜糖蛋白——

glycoprotein 120（gp120），它在HIV入侵眼部的過程中是個重要角色。Gp120是HIV表面包膜糖蛋白，與細胞表面的HIV結合分子（HIV attachment factor，HAFs）結合，促進病毒的入侵和傳播，主要的結合分子包括樹突狀細胞特異性細胞間黏附分子-3結合非整合素因子（Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin, DC-SIGN） , 樹突狀細胞免疫受體（Dendritic cell immunoreceptor, DCIR）, 硫酸肝素蛋白聚糖（Heparan Sulphate, HSPG）和整合素α4β7。

另一方面，Gp120蛋白具有神經毒性，可以通過下調血視網膜屏障細胞RPE及RCEC細胞ZO-1、Occludin、Claudin-5 等緊密連接蛋白表達，增加毛細血管通透性，從而破壞血視網膜屏障完整性[5]。根據近些年的報道，我們總結了以下幾點機制：

01. 基質金屬蛋白酶（MMPs）

HIV通過促進MMPs分泌和提高MMPs活性破壞血視網膜屏障。MMPs主要負責降解細胞外基質及緊密連接蛋白。經文獻報道，合併神經系統併發症的HIV患者，其腦脊液中MMP2、MMP9的含量和活性明顯變高[6]。在HIV病毒刺激下，血視網膜屏障細胞分泌更多的MMP2和MMP9，進而減少緊密連接蛋白的表達。

02. 炎症因子

HIV通過促進炎症因子表達破壞細胞屏障。在HIV患者中樞神經系統內，趨化因子ICAM-1和腫瘤壞死因子TNF-α明顯升高，並與神經症狀（痴呆）嚴重程度正相關。在這些病人的腦脊液中，趨化因子CXCL10和CCL2含量也明顯升高。此外，白介素IL-6與HIV感染密切相關，被認為是預測HIV預後的指標[7]。

03. 氧化應激

HIV增加視網膜屏障細胞活性氧（reactive oxygen species，ROS）,包括一氧化氮（NO）及脂質過氧化物（MDA）表達水平增加，引起視網膜屏障細胞凋亡，使病毒易於入侵眼內組織[8]。

HIV破壞血視網膜屏障模式圖[9]

綜上所述，HIV能夠通過多種途徑破壞血視網膜屏障，一旦原本堅固緻密的屏障被破壞，HIV病毒就有可能進入眼內組織，造成視網膜的損傷。更加重要的是，眼內病毒經複製後再次進入血液引起耐藥，使病毒的徹底清除難上加難。

關注微信公眾號【艾滋免費諮詢遠程匿名檢測】獲取更多服務,關注後輸入5060即可申請檢測試紙。

如果文章你喜歡可關注我們，順手點擊下部廣告，比心~