CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡單一點說，CAR-T就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然後把這些細胞輸回病人體內，達到識別、殺死癌細胞的治療效果。

2017年，美國食品藥品監督管理局FDA先後批准了兩款CAR-T細胞療法上市，用於治療白血病和淋巴瘤，標誌著細胞治療時代的到來。

CAR-T療法的成功應用，讓許多在等待骨髓配型中絕望的人重新燃起了希望。

既然能通過改造T細胞，去識別和殺死癌細胞，那麼，能不能通過CAR-T技術改造，讓改造後的T細胞去殺滅其他細胞呢？比如被艾滋病病毒感染的細胞？

2019年10月25日，國際頂尖學術期刊

Cell 發表了美國格萊斯頓艾滋病治療研究中心的一項最新研究成果。

該研究開發了一種新型CAR-T，名為：convertible CAR-T，這種新版本的CAR-T，在抗擊艾滋病病毒方面顯示出巨大希望，能夠大大減少在抗逆轉錄病毒療法下持續存在於患者體內的艾滋病病毒儲庫。

抗逆轉錄病毒療法（ART），可以有效抑制HIV病毒感染，將HIV病毒控制在一個較低水平，但是，抗逆轉錄病毒只能壓制艾滋病病毒，並不能徹底清除，一些病毒藏匿在細胞內部，形成了所謂的潛伏艾滋病毒庫。

一旦患者中斷治療，這些潛伏狀態的艾滋病病毒就會立刻開始致命襲擊，因此，患者不得不終生服藥，以抵抗艾滋病病毒。

潛伏的病毒儲存庫是治癒艾滋病的主要障礙，而且，病毒儲存庫越大，想控制起來就越難，治療失敗後反彈的速度也就越快。

因此，縮小艾滋病病毒儲存庫，是實現艾滋病的持續緩解或功能性治癒的有效途徑。

傳統CAR-T在艾滋病面前就是個弟弟

事實已經證明，傳統的CAR-T細胞療法在治療血液類癌症（例如淋巴瘤和兒童白血病）方面非常成功。但是作為抗艾滋病的療法，傳統CAR-T並不完美。

傳統的CAR-T技術通過改造殺傷性T細胞，以在其表面表達抗體。該抗體可使殺傷性T細胞駐留在其靶細胞（例如白血病細胞）上，並攻擊和殺死它。但是，對於每種新的病原體或癌細胞，必須改造出新的CAR-T細胞，並在其表面上表達新的靶向抗體。 這種操作耗時且非常昂貴。

傳統CAR-T被設計為靶向癌細胞上的單個分子，一旦注入患者體內就無法在對它控制。

而HIV病毒可以說是變化多端，總是可以逃脫單一藥物的治療，據世界衛生組織WHO統計，目前HIV病毒的耐藥株比例已上升到驚人的程度，一個患者的體內，往往存在著大量不同形式的HIV病毒，因此，攜帶單一抗體的傳統CAR-T對HIV病毒來說就是個弟弟。

模塊化組合，克服缺陷

為了克服傳統CAR-T的缺點，研究團隊嘗試將靶向抗體與殺傷性T細胞分離，對convertible CAR細胞進行了工程改造，以使T細胞在其表面表達一種經過最小修飾的人類受體蛋白NKG2D。

修飾的NKG2D受體可以將T細胞變成有效的殺手，但前提是與它的伴侶結合。它的伴侶是一種叫做MIC-A的蛋白質，研究團隊對其進行了修飾，使其可以與convertible CAR上修飾的NKG2D受體特異性結合。

然後，將其融合到靶向抗體的鹼基上，創建了所謂的MicAbody®。結果，靶向的MicAbody緊密地且排他地與convertible CAR細胞結合。

MicAbody是一種優雅的解決方案，它比重新構建和生產新的CAR-T細胞更容易。科學家們無需管理單個目標可轉換的CAR細胞，而是將其與自己選擇的MicAbodies結合使用，而無需為每個靶標使用不同的CAR細胞。

而且，由於convertible CAR是模塊化的，因此，研究團隊認為這比傳統CAR-T更安全、用途更廣，並且可以進行外部控制。

但是，這項技術是否可以在血液類癌症以外的疾病上起作用呢？

強強聯合

為了解決潛在的HIV病毒庫，研究團隊一直在實驗室中測試抗HIV抗體，也就是廣泛中和抗體（bNAb），bNAb也被認為是研發艾滋病疫苗的關鍵。它們之所以被稱為廣泛中和抗體，是因為它們不僅可以中和一種特定的HIV病毒株，還可以中和大量不同的HIV株。

但是，單靠bNAb不足以殺死感染HIV的細胞。它們需要殺傷性T細胞，因此，研究人員通過將bNAb和convertible

CAR細胞結合，以獲得所需的殺傷力。

實驗結果是驚人的：convertible CAR細胞與Mic-bNAbs結合後，特異性殺死了感染HIV病毒的CD4 T細胞，但不殺死未感染的細胞。

此外，還能殺死感染了多種病毒株的CD4 T細胞。當與針對癌細胞的Mic-bNAb和MicAbody結合使用時，convertible CAR細胞可以有效殺死混合在同一培養物中的癌細胞和HIV感染的細胞。

也就是說，ConvertibleCAR 實現了多功能性和特異性。

最後，研究人員測試了ConvertibleCAR/Mic-bNAb是否可以在抗逆轉錄病毒療法（ART）治療下，攻擊艾滋病患者血液中的潛伏HIV病毒庫。

研究人員通過激活劑激活潛伏的IIV病毒庫，48小時後，ConvertibleCAR/Mic-bNAb 已清除了一半以上活化的，表達HIV的細胞。

展望未來

但是在這項新技術進入臨床之前，仍然存在許多障礙。

一方面，由於免疫系統不能識別潛伏的HIV病毒庫，因此必須首先激活潛伏的病毒庫。但目前可以激活潛伏HIV病毒庫的藥物，要麼效果好但毒性大，要麼安全性好但效果差。因此，還需要進一步開發效果好且安全的激活藥物。

此外，實驗室生產的ConvertibleCAR細胞可能會觸發有害的排斥反應，因此，需要

探索通用的供體細胞，通過基因修飾，消除這種可能存在的排斥反應。

總的來說，ConvertibleCAR技術可以幫助

推動艾滋病的治療，也有望解決與細胞或病原體變異相關的疾病，如癌症，更為關鍵的是，這種新版本的CAR-T，能夠大大降低目前細胞治療的高昂成本，只有大多數人用的起了，CAR-T細胞治療的時代才算是真正到來。

如果要給這種新型CAR-T做一個類比，就相當於福特的T型汽車，在福特發明T型汽車之前，汽車並沒有真正流行起來，因為生產太過耗時耗力，每一輛汽車都相當於是定製版，生產效率極低，價格居高不下。

直到福特發明了流水線生產汽車，效率大大提高，價格也變得親民，汽車才得以迅速流行。

美國食品藥品監督管理局FDA先後批准了兩款CAR-T細胞療法上市，但CAR-T極其複雜的技術流程和定製性，註定了它的天價。

目前已上市的兩款CAR-T療法，分別是諾華公司的Kymriah，和吉利德公司的Yescarta，售價分別為51萬美元和40萬美元。摺合人民幣在300萬左右。

或許世上最悲哀的事情不是得了絕症卻沒有藥，而是，明明看到了藥，卻買不起。

convertible CAR-T，是否會成為那個T型汽車呢？