編譯 | Buds
2019年5月16日，來自比利時的Tom Vanden Berghe團隊在Cancer Cell上發表了綜述文章Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer。在這篇綜述中，
作者們首先簡單描述了目前對鐵死亡的誘導、執行、調節的分子機制的理解。接下來，詳細描述了依賴誘導鐵死亡的腫瘤治療策略，並展望了這個新領域的未來。
前言
雖然醫療水平明顯提高了，但根據世界衛生組織2018年的報告：腫瘤依然是全球第二大致死因素。用抗癌藥觸發凋亡性細胞死亡是殺死腫瘤細胞的主要途徑。然而，由於腫瘤細胞對凋亡獲得性的、內在的抵抗，在腫瘤中誘導凋亡的效果很有限。因此，利用其他形式的非凋亡性的細胞死亡來清除腫瘤細胞、控制抗藥細胞克隆的擴增提供了新的治療可能。二十餘集中的細胞死亡研究發現存在多種調節性壞死的形式。程序性壞死和鐵死亡作為兩種形式的調節性壞死，正被作為備選方式用以清除抵抗凋亡的腫瘤細胞。越來越多的化合物和抗腫瘤藥物被報道可以觸發程序性壞死和鐵死亡。程序性壞死作為研究詳盡的調節性壞死形式，是由RIPK3和MLKL協同作用介導的。鐵死亡是一種由鐵催化、多不飽和脂肪酸的過度氧化介導的調節性壞死。最近，由於腫瘤中參與起始和執行程序性壞死的基因一般會下調或沉默，鐵死亡獲得了諸多關注。
鐵死亡的實施：不飽和膜生鏽了
鐵死亡是由小分子erastin和RSL3誘發的一種獨特的細胞死亡。起初，在過表達突變癌基因HRAS的基因工程細胞中，erastin和RSL3表現出了它們選擇性的細胞毒性。然而，進一步的研究發現erastin對RAS突變的腫瘤細胞系沒有選擇性殺傷能力。
形態上，鐵死亡的細胞表現出典型的壞死性形態，並伴隨同質異形的小線粒體：嵴減少、膜凝聚、外膜破裂。此外，鐵死亡細胞不展現任何凋亡的特徵，敲低程序性壞死的調節分子RIPK1和RIPK3的細胞仍然能夠發生鐵死亡。鐵死亡的實施是以由鐵催化的含多不飽和脂肪酸的磷脂的過度氧化為特徵的。含多不飽和脂肪酸的磷脂在哺乳動物細胞膜上大量存在。給細胞提供多不飽和脂肪酸會促進鐵死亡，但是換成氘化的多不飽和脂肪酸就會使得細胞對氧化不敏感，敲除促進多不飽和脂肪酸吸附進磷脂的基因抑制鐵死亡的發生。機制上，多不飽和脂肪酸中靠近亞甲基基團的雙鍵削弱了雙烯丙基中亞甲基基團的能量，導致脫氫和隨後的氧化反應易於發生，而這些結果可以通過氧化脂質組學的方式檢測到。鐵死亡中脂質過氧化的毒性可以被鐵螯合劑(如：去鐵胺DFO)或多種親脂原子團陷阱（維生素E, Fer-1,Lip1）中和。
脂質的自發氧化
非酶催化的或自發的脂質的過氧化是一種自由原子團驅動的鏈式反應，其中，活性氧ROS起始了多不飽和脂肪酸的氧化。活性氧最典型的化學形式是羥基（OH-），羥基是氧自由基ROS高度靈活的水溶性的形式，可以起始脂質的過氧化。芬頓（Fenton）反應或芬頓樣反應，主要是雙氧水和過渡金屬（如二價鐵離子Fe2+）之間的反應，是羥基的主要來源。作為非酶催化的脂質過氧化反應的第一步，多不飽和脂肪酸的氫被羥基獲取後形成以碳為中心的脂質原子團（L-）。氧分子與脂質原子團的迅速反應產生脂質過氧化原子團（LOO-）。隨後，脂質過氧化原子團從臨近的多不飽和脂肪酸獲取氫形成氫過氧化物（LOOH）和一個新的脂質原子團，而這個新的脂質原子團可以起始另一次脂質原子團的鏈式反應。脂質氫過氧化物在存在二價鐵離子的情況下又會轉化成烷氧基原子團（LO-），烷氧基原子團隨後與臨近的多不飽和脂肪酸反應又可以起始另一次脂質原子團鏈式反應。
這個自發的過程是由鐵和氧氣催化的，當阻止脂質過氧化的分子監護機制失靈時，膜被毀掉、細胞死亡。作為主要的非酶催化的防禦機制，鏈斷裂的親脂抗氧化劑可以通過提供電子中和脂質原子團。另外，當存在高濃度原子團時，兩個原子團可以相互反應、形成穩定的非原子團分子。
酶催化的脂質氧化
酶催化的脂質過氧化反應是由一個脂氧合酶（LOX）家族的活性控制的。LOXs是一類非血紅素的含鐵的酶，可以催化自由的和酯化的多不飽和脂肪酸脫氧產生多種脂質氫過氧化物。在哺乳動物細胞中，亞麻油酸LA和花生四烯酸AA是LOXs最豐富的多不飽和脂肪酸底物。LOX5通過氧化花生四烯酸的第5位碳，合成5-過氧化氫二十碳四烯酸（5-HPETE）。LOX12和LOX15通過氧化花生四烯酸分別合成12-過氧化氫二十碳四烯酸（12-HPETE）和15-過氧化氫二十碳四烯酸（15-HPETE），通過氧化亞麻油酸分別合成9-過氧化氫十八碳二烯酸（9-HPODE）和13-HPODE。LOX5需要提前通過胞質磷脂酶A2(cPLA2)將酯化的花生四烯酸從膜磷脂中水解下來。而與LOX5不同，LOX12和LOX15可以直接氧化含有花生四烯酸的磷脂。抑制或敲低脂氧酶，在一些細胞系中抑制了鐵死亡，這說明脂氧酶LOXs在鐵死亡中扮演著重要的角色。近期有報道稱維生素E除了它的親脂原子團陷阱活性，也具有抑制LOX的活性，而這可以解釋它對鐵死亡潛在的抑制效果。
脂質氧化的毒性
氧化下游導致鐵死亡的準確機制還有待解析。這些機制包括形成結構化的脂質孔，這種脂質孔類似在程序性壞死和細胞焦亡中觀察到的蛋白質孔。此外，持續氧化或耗竭多不飽和脂肪酸可能會改變膜的流動性和結構，增加膜的通透性，最終導致膜完整性的喪失。人們使用分子動態模型推測：在鐵死亡過程中，氧化劑使膜進入越來越稀疏、彎曲的惡性循環，最終破壞膜的穩定性，形成小孔和束狀物。此外，脂質氫過氧化物可能會被分解成有毒的醛類，例如4-羥基-2-烯醛（4-HNEs）或丙二醛，它們交互作用可能使參與細胞內重要過程的蛋白失活，進而促進鐵死亡。
經典的鐵死亡的誘導
經典通路通過使膜抵抗過氧化損傷的主要保護性機制失活來誘導鐵死亡。一種主要的膜保護性機制藉助了谷胱甘肽過氧化物酶（GPXs）的活性。在GPXs家族分子中，GPX4可以抑制複雜脂質（如：磷脂和膽固醇）的氫過氧化反應，即使當磷脂和膽固醇被嵌入到膜和脂蛋白中時也可以發揮抑制作用。因此，GPX4被認為是保護生物膜不受氫過氧化反應的唯一GPX分子。通過耗竭細胞內的谷胱甘肽（GPX4必備的協同分子）等直接或間接靶向膜的機制，GPX4失活。
i) 細胞內谷胱甘肽的耗竭
Xc-系統由二硫鍵連接的異二聚體SLC7A11(xCT)和SLC3A2(4F2hc)組成，它可以輸入細胞外的氧化形式的半胱氨酸，即胱氨酸，交換細胞內的穀氨酸。胱氨酸是谷胱甘肽合成所必需的，抑制胱氨酸的輸入，可以最大程度地耗竭細胞內谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽GSH是三肽形式的抗氧化劑，可以作為硒依賴性GPX4的協同分子，輔助GPX4減少脂質氫過氧化物。因此，通過erastin耗竭GSH間接滅活GPX4，導致有毒的脂質自由基ROS的積累，進而促進脂質過氧化。值得注意的是，1950年代和1970年代的早期觀察發現剝奪胱氨酸可以抑制培養細胞的生長，這一類細胞死亡可以被親脂抗氧化劑和鐵螯合劑抑制。直接抑制谷胱甘肽的合成在一些細胞中足以誘導鐵死亡。例如，在一些細胞中，用丁硫氨酸亞碸胺BSO抑制穀氨酸-半胱氨酸連接酶（GCL，一種參與原位合成GSH的酶）可以誘導鐵死亡。
ii)GPX4的滅活或耗竭
通過化學蛋白質組學試驗鑑定鐵死亡誘導劑RSL3可以共價結合到GPX4位於活性位點的硒代半胱氨酸上，從而直接抑制了GPX4的磷脂過氧化酶活性。在細胞中過表達GPX4使得細胞抵抗RSL3誘導的鐵死亡，而敲低GPX4促進鐵死亡。其它化合物如ML162、withaferin A（WA）和食品藥品管理局FDA批准的抗癌藥altretamine也可以通過滅活GPX4誘導鐵死亡。FIN56通過結合並激活參與膽固醇合成的鯊烯合酶促進鐵死亡。這將導致對一些代謝物，如脂溶性抗氧化劑輔酶Q10(coQ10)和Sec-tRNA的抑制，導致耗竭或滅活GPX4。類似地，敲除GPX4會導致脂質氧自由基的迅速累積，而這些脂質氧自由基可以被親脂原子團陷阱和鐵螯合劑抑制。
非經典的鐵死亡的誘導
在脂質過氧化機制中，很明顯鐵在鐵死亡中扮演了重要的角色。鐵池主要以二價鐵離子Fe2+的形式存在（叫作不穩定鐵池），可以通過Fenton反應直接催化自由原子團的形成，並且能進一步擴大脂質過氧化反應。此外，鐵和鐵的衍生物，如亞鐵血紅素或硫化鐵Fe-S簇對於氧自由基生成酶（如NADPH、NOXs、LOXs和線粒體電子轉運複合體）的活性是關鍵的。
非經典鐵死亡的誘導指的是通過增加“不穩定鐵池”而起始的鐵死亡。比如：過度激活亞鐵血紅素加氧酶1（HMOX1）、減少鐵轉運蛋白（ferroportin）的表達或增加轉鐵蛋白(transferrin)的表達。添加全鐵轉鐵蛋白（holo-transferrin）這種鐵運輸蛋白，也可以在Bax/Bak雙敲除的細胞中剝奪氨基酸，解除鐵死亡性的細胞死亡。雖然其中的機制仍不清楚，但是給細胞過量加載鐵（如氯化鐵、血紅蛋白、氯高鐵血紅素、硫酸亞鐵銨）可以充分誘導鐵死亡。
鐵死亡的調節器
考慮到鐵死亡是氧自由基、鐵和多不飽和脂肪酸參與的代謝紊亂的結果，鑑定發現多種參與鐵和能量代謝、脂質合成以及氧化應激的基因與通路具有調節鐵死亡敏感性的潛力。
鐵代謝
鐵是一種氧化還原反應活躍的金屬，它參與自由原子團的形成和脂質過氧化反應的擴大。因此，提高鐵的水平可以使鐵死亡易於發生。多種參與鐵穩態的基因或蛋白（包括鐵的輸入、輸出及貯存）可以調節鐵死亡的敏感性。固氮蛋白NFS1是一種半胱氨酸脫硫酶，它可以從半胱氨酸裡為鐵硫簇合成提供硫，激活鐵飢餓應答，同時上調轉鐵蛋白受體的表達、下調鐵蛋白FTH的表達，使細胞對鐵死亡更敏感。溶酶體通過降解鐵蛋白FTH，即所謂鐵自噬，可以富集大量鐵。抑制溶酶體功能或沉默核受體共激活因子NCOA4（一種負責將鐵蛋白FTH招募到自噬小體從而使溶酶體降解鐵蛋白、釋放鐵的運載蛋白）可以抑制鐵死亡。過度激活HMOX1，催化亞鐵血紅素降解成二價鐵離子、膽綠素和CO，可以通過增加不穩定鐵池LIP進而促進鐵死亡。利用withaferin A、erastin和BAY11-7085抑制或沉默HMOX1可以使鐵死亡難以實施。不過，根據激活程度的不同，HMOX1也能在保護細胞方面發揮作用。HMOX1這種保護作用來自其抗氧化功能，而其細胞毒性是萬一ferritin的緩衝作用不足時，它增強了亞鐵離子的產生、促進了Fenton反應介導的過氧化物的分解。因此，過度上調HMOX1時有毒的，而適度上調HMOX1可能有保護細胞的作用。
脂質代謝
將原位合成的脂肪酸吸附進磷脂需要將長鏈脂肪酸轉化成乙酰輔酶A，這一反應在乙酰輔酶A和溶血磷脂乙酰轉移酶LPLATs的作用下完成。就這一點而言，敲低乙酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4，可以將氨基酸轉變成乙酰化的氨基酸)，或丟失溶血卵磷脂乙酰轉移酶3（LPCAT3，可催化乙酰化的氨基酸插入進磷脂中），都可以使細胞難發生鐵死亡。最近，一種蛋白激酶級聯的磷脂酰乙醇胺結合蛋白1（PEBP1）的支架蛋白抑制劑被發現可以結合、指導LOX15靶向細胞膜上的多不飽和脂肪酸PUFAs進而促進鐵死亡。在研究FIN56誘導的鐵死亡的激活機制時，甲羥戊酸鹽通路被發現。甲羥戊酸鹽的一個直接代謝產物異戊烯焦磷酸IPP對於膽固醇的生物合成、Sec-tRNA的異戊烯化以及CoQ10的產生。抑制鯊烯合成酶SQS和鯊烯單氧酶（參與膽固醇的合成，位於異戊烯焦磷酸的下游）的活性，可以阻礙鐵死亡。
相反，用他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶（位於異戊烯焦磷酸合成的上游）促進鐵死亡。目前推測甲羥戊酸鹽通路能通過2種機制影響鐵死亡。Sec-tRNA是將絲氨酸Sec吸附進硒蛋白GPX4所必需的，抑制異戊烯焦磷酸合成會干擾Sec-tRNA的成熟。此外，抑制輔酶Q10的產生，可以造成線粒體不正常的呼吸功能和氧化損傷。就這一點而言，給細胞提供CoQ10可以有效抑制鐵死亡。
抗氧化代謝
谷胱甘肽的代謝及其抗氧化能力調節對鐵死亡的敏感性。通過分析60種人不同細胞系對鐵死亡激活劑的敏感性，轉錄組數據發現NADPH豐富度作為一種生物標誌，與對鐵死亡誘導劑的敏感性負相關。轉硫作用通路指的是，蛋氨酸通過從胱硫醚提供半胱氨酸用於谷胱甘肽的合成，當系統中Xc-被抑制時在一些細胞中調節鐵死亡。上調對一些tRNA合成酶（CARS、HARS和EPRS）沉默能應答的轉硫作用通路，可以使細胞對erastin誘導的鐵死亡不敏感。抑制tRNA合成酶被認為可以誘導一種整合的壓力應答，導致半胱氨酸合成的增強並最終促進GSH的合成。
值得注意的是，從藥學方面抑制核受體NRF2、沉默NRF2相關基因可以增強細胞對鐵死亡的敏感性，這反映出NRF2在誘導抗氧化機制方面的關鍵作用。用erastin和sorafenib刺激細胞可以提高NRF2的蛋白水平，使得細胞不易發生鐵死亡。這種保護作用是通過上調NRF2的靶基因NQO1、HMOX1和FTH1實現的。線粒體是哺乳動物中氧自由基生成的來源。線粒體通過電子轉運鏈產生氧自由基，進而導致鐵死亡，但線粒體對於鐵死亡並非是嚴格必需的。耗竭線粒體的細胞也能起始鐵死亡。然而，抑制電子轉運鏈複合體的活性與耗竭線粒體相比，是一種類似但是更近一步的途徑，可以阻止半胱氨酸耗竭或erastin誘導的鐵死亡，但是對GPX4抑制導致的鐵死亡無效。
能量代謝
穀氨酸代謝，也就是谷氨醯胺分解，是半胱氨酸耗竭引起的鐵死亡所必需的。抑制SLC1A5轉運體對谷氨醯胺的攝取、抑制谷氨醯胺通過線粒體谷氨醯胺酶GLS2代謝成穀氨酸，以及阻止穀氨酸通過GOT1生成α-酮戊二酸，都會拮抗鐵死亡。谷氨醯胺分解可能通過給線粒體三羧酸循環提供α-酮戊二酸調節了鐵死亡。抑制戊糖磷酸化通路PPP或者沉默兩種參與PPP的酶G6PD和PGD，阻礙了erastin在人肺癌細胞系中誘導的鐵死亡。PPP通路產生NAPDH對於恢復細胞中的GSH水平、拮抗鐵死亡是至關重要的。然而，在一些細胞中，通過提供NAPDH給NOXs，可以促進氧自由基的產生，促進鐵死亡。
鐵死亡和腫瘤
腫瘤的抑制分子，如BAP1和p53可以控制鐵死亡的活性。此外，用一些小分子和FDA批准的藥物在腫瘤細胞中激活鐵死亡，在多種實驗腫瘤模型中用鐵死亡誘導劑抑制腫瘤的效果強調了鐵死亡作為一種新的抗腫瘤治療方案的潛力。而觀察到的鐵死亡可以殺死對治療拮抗的腫瘤細胞進一步強化了這一方案的潛力。
BAP-1介導的鐵死亡的調節
腫瘤抑制分子BAP1編碼一種核去泛素化酶，存在於一種多梳-抑制去泛素酶複合體的形式，通過在核小體中減少組蛋白2A泛素化，從表觀上調節基因的表達。BAP1突變見於多種散發的人類腫瘤中，其胚系突變被認為是遺傳性腫瘤的重要誘因。BAP1的腫瘤抑制活性部分是通過SLC7A11啟動子處H2A的去泛素化，使SLC7A11表達受到抑制，發生了鐵死亡。體內實驗發現，在BAP1缺陷的細胞中恢復BAP1的表達可以抑制異種移植的腫瘤的生長。人腫瘤相關BAP1突變不能抑制SLC7A11的表達，不能通過促進鐵死亡抑制腫瘤。
P53介導的鐵死亡的調節
TP53基因編碼的基因組守護者p53是一個關鍵的腫瘤抑制子，在幾乎一半的人類腫瘤中都是突變或失活的。腫瘤抑制子p53的活性主要與其經典的功能有關，包括細胞週期的滯留、細胞衰老或凋亡。然而，p53的非經典功能，比如控制代謝和氧化還原狀態，也可以通過調節鐵死亡抑制腫瘤。根據p53的突變狀態和所處的細胞，針對氧化壓力，p53具有促進鐵死亡或拮抗鐵死亡的功能。蛋白分子p53就像變阻器一樣，在基礎的或低水平的氧自由基壓力下，具有抑制鐵死亡的作用，而在高氧化壓力狀態下則促進鐵死亡。
當處於細胞壓力狀態下，p53可以抑制SLC7A11轉錄、進而抑制胱氨酸攝取，使細胞易於發生鐵死亡。例如，在骨肉瘤U2OS細胞中，存在氧自由基應激時，用nutlin-3激活p53可以起始鐵死亡。調節SLC7A11的表達需要p53 DNA結合結構域的乙酰化。但是值得注意的是，突變p53上的3個賴氨酸位點（K177/161/162R，p533KR）使p53不能被乙酰化，可以使細胞不能發生凋亡、細胞衰老和細胞週期滯留，但細胞卻更易發生鐵死亡。這種p533KR敲入的小鼠不會形成自發腫瘤，這說明p53通過誘導鐵死亡抑制腫瘤的形成。不同於p533KR，在p53敲除的小鼠中異位表達四乙酰化缺失突變的p534KR，不能在異位移植的模型中抑制SLC7A11，也不能抑制腫瘤的形成。P53也可以通過其代謝目標基因SAT1（其編碼的蛋白參與的聚胺類代謝通路在人類腫瘤中通常是被下調的）調節鐵死亡。敲除SAT1顯著降低了p53介導的鐵死亡的發生幾率，而提高SAT1的表達水平使細胞面對氧自由基應激時更容易發生鐵死亡。非洲人p53基因第47位絲氨酸（TP53S47）的遺傳多態性特點會損害p53抑制SLC7A11轉錄的能力，使細胞不易發生鐵死亡。雖然p53S47可以誘導凋亡、細胞衰老和細胞週期滯留，p53S47敲入的小鼠仍然易於發生自發性腫瘤。P53其它的突變形式(如p53R273H和p53R175H，來自TP53的錯義突變)可以阻止NRF2介導的SLC7A11上調、抑制SLC7A11的表達。有趣的是，用p53G266R的激活劑APR-246激活p53G266R可以恢復柳氮磺胺吡啶對系統性Xc-的抑制，這在一個PDX模型(病人來源腫瘤異種動物模型)中抑制了腫瘤的生長。
在另一些細胞中，p53顯然也可以負向調節鐵死亡的發生。用nutlin-3穩定和恢復野生型p53的活性可以保護纖維肉瘤、腎癌和骨肉瘤細胞免於系統性Xc-的抑制（通過一種p53-21依賴軸維持細胞內谷胱甘肽的含量）誘發的鐵死亡。這可以使腫瘤細胞在遭受代謝應激（如胱氨酸損失）時存活下來。另一中p53負向調節鐵死亡的機制是p53可以阻斷DPP4的活性，阻斷erastin在結直腸癌細胞中誘導的鐵死亡。當缺失p53時，DPP4與NOX1相互作用形成NOX1-DPP4複合體介導質膜脂質過氧化反應和鐵死亡。
對治療抵抗的腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性
對鐵死誘導治療抵抗的腫瘤細胞發生鐵死亡是控制這些腫瘤細胞的一種好方法。例如，治療抵抗的間葉細胞（以高表達ZEB1為特點）對於GPX4抑制劑和statin處理誘發的鐵死亡高度敏感。ZEB1被認為是一種脂質生成因子並且可以調節脂質代謝，因此將間葉細胞基因表達和脂質過氧化的脆弱性聯繫了起來。類似地，耐藥的存留細胞（persister cell）是腫瘤治療的主要挑戰，而它們的存活依賴GPX4，因此GPX4可以作為成為理想的靶標進而誘導鐵死亡。在黑色素瘤異位移植模型中，GPX4還被證實是是腫瘤復發必要的因素。BRAF激酶抑制劑vemurafenib也可以使治療抵抗的黑色素瘤細胞對許多激活劑誘導的鐵死亡敏感。在治療抵抗的好風險成神經細胞瘤中，鐵死亡似乎也是有效的。用醉茄素A同時誘導經典和非經典的鐵死亡可以有效殺死異質的高風險成神經細胞瘤細胞、抑制腫瘤生長；相較於依託泊苷和順鉑，在神經母細胞瘤異種移植的複發率方面表現更出色。
目前已經發現了四種起始鐵死亡的方式。第一類鐵死亡誘導物通過消耗谷胱甘肽誘導鐵死亡，第二類鐵死亡誘導物直接靶向滅活GPX4誘導鐵死亡，第三類鐵死亡誘導物通過SQS-me-valonate通路消耗GPX4和CoQ10，第四類鐵死亡誘導物通過增加LIP或氧化鐵誘導脂質過氧化反應。鐵氧化物納米顆粒可以通過提高鐵和氧自由基的水平殺死腫瘤細胞。這使得納米醫學成為誘導鐵死亡抗癌的新策略。
展望
自從發現了鐵死亡，已經有強有力的證據顯示：通過鐵死亡可以在實驗腫瘤模型中發揮抗腫瘤效果。治療抵抗的腫瘤對鐵死亡的脆弱性以及發現FDA批准的藥物altretamine、sorafenib和硅納米顆粒在腫瘤中可以作為鐵死亡誘導劑，使我們對鐵死亡治療腫瘤的潛力產生了很高的期待。然而，還有很多問題需要進一步闡明。能用鐵死亡進行治療的腫瘤的特徵是什麼？在臨床前和腫瘤臨床治療中，如何有效防控誘導鐵死亡潛在的副作用？多大程度的腫瘤突變譜會影響腫瘤對鐵死亡的敏感性？通過表觀編輯，腫瘤會變得對鐵死亡敏感嗎？鐵死亡的免疫原性怎樣？誘導鐵死亡和免疫療法相比哪一個效果好？為了控制對鐵死亡的敏感性，腫瘤細胞脂質代謝的可塑性是什麼？
考慮到GPX4抑制劑在治療抵抗腫瘤中的效果，開發和優化靶向GPX4的化合物將面臨改善藥代動力學和靶向性的挑戰。從這個方面來說，納米醫學因其更好的效果和提高的靶向性降低了系統毒性、提高了安全性，成為開發鐵死亡的好方案。除了抗腫瘤的作用，鐵死亡的生理功能是什麼？鐵死亡為什麼是進化保守的？脂質過氧化反應在多大程度上與鐵死亡功能相關？脂質過氧化反應是膜透化的原因嗎？脂質加合物誘導的膜蛋白修飾對於通道、孔或受體的功能改變是必需的嗎？現在大多數機制研究中用到的脂質過氧化物熒光檢測方法是否能精確測定細胞脂質的過氧化物？親脂自由基誘餌對於控制脂質氧自由基、脂質過氧化物和鐵死亡誘導的損傷有什麼治療潛力？為了提高對難治腫瘤的應答，更詳盡的機制研究和實時鐵死亡診斷工具是必需的。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.002
製版人：小嫻子
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