2020年3月16日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海血液學研究所國家轉化醫學中心趙維蒞教授團隊在Cancer Cell雜誌在線發表了一項來自關於NK/T細胞淋巴瘤（Natural-killer/T-cell lymphoma，NKTCL）基因組和轉錄組特徵的轉化醫學研究成果，題為Genomic and Transcriptomic Characterization of Natural Killer T Cell Lymphoma。
NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）是一類CD56陽性/CD3陽性的淋巴細胞惡性增殖性疾病，與EB病毒感染密切相關，呈高度侵襲性，臨床預後極差。團隊前期開展的二代測序研究【1】首次報道NKTCL突變譜特徵及RNA解旋酶DDX3X高頻重現突變。治療方面提出抗代謝靶向治療的理念，II期臨床研究（NCT02825147）【2】顯示，MESA（甲氨喋呤、依託泊苷、地塞米松、培門冬酶）方案顯著改善NKTCL患者臨床預後，五年總生存率由~50%提升至~80%。
基於前期研究成果，本研究聯合瑞金醫院淋巴瘤多學科整合（MDT）團隊和來自全國血液/腫瘤臨床多中心協作組（M-HOPES）的22家醫院，完成128例NKTCL腫瘤樣本的基因組測序（WGS/WES）、拷貝數變異（CNV）和轉錄組測序（RNA sequencing），提出基於分子遺傳學特徵、表達譜特徵、細胞來源（cell of origin）和EB病毒潛伏感染類型及病毒基因表達特徵的三種不同分子亞型，進一步系統揭示了NKTCL的致病分子機制。
TSIM（Tumor Suppressor and Immune Modulator）亞型表現為6號染色體長臂（6q）缺失，抑癌基因TP53突變，9號染色體短臂（9p24.1）PD-L1/2基因區段擴增和JAK-STAT基因突變；下游JAK-STAT信號通路、免疫相關NK細胞介導細胞毒性和抗原呈遞通路激活；NK細胞來源為主；EB病毒II型潛伏感染及病毒基因BALF3高表達。MB亞型表現為MGA基因突變，1號染色體短臂（1p22.1）BRDT基因區段雜合性缺失；下游MAPK、WNT和NOTCH信號通路激活；T細胞來源為主；EB病毒I型潛伏感染。HEA亞型表現為表觀遺傳學相關HDAC9、EP300和ARID1A基因突變；下游NF-kB和T細胞受體信號通路激活；T細胞來源為主；EB病毒II型潛伏感染及病毒基因BNRF1高表達。
更重要的是，研究證實分子分型與臨床預後顯著相關，併為NKTCL靶向治療提供潛在靶點。三種分子分型在培門冬酶為基礎的抗代謝治療中呈現不同的預後特徵：TSIM亞型和HEA亞型預後顯著優於MB亞型患者。臨床前研究發現，TSIM亞型對免疫抑制劑PD-1 抗體Pembrolizumab敏感，MB亞型患者對高三尖杉酯鹼（Homoharringtonine）敏感，HEA亞型患者對組蛋白去乙酰化酶抑制劑西達苯胺敏感，為上述靶向藥物應用於NKTCL臨床診療提供重要理論依據，有望通過臨床分型改善NKTCL患者的臨床療效。
據悉，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海血液學研究所國家轉化醫學中心趙維蒞教授、陳賽娟院士和黃金豔教授為論文的共同通訊作者，熊傑、崔博文、王楠、代雨婷、瑞金醫院耳鼻喉科張浩教授、瑞金醫院病理科王朝夫教授為論文的共同第一作者。本研究圍繞臨床問題展開，利用分子生物學和生物信息學研究手段，整合大量臨床、實驗室和測序研究數據，充分體現多學科、多中心團隊協作精神，更展示上海血液學研究所國家轉化醫學中心平臺為各專業組服務與臨床緊密結合的合作精神。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.02.005
參考文獻
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