美國食品藥物管理局（FDA）近期批准了聯合使用免疫治療藥物和化療藥物用於治療三陰性乳腺癌，然而並非所有的這種侵襲性乳腺癌病例在臨床研究中都作出反應。
在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學等研究機構的研究人員發現了一些生物學線索，它們可用於協助鑑定對激活免疫系統對抗癌症的藥物作出反應的侵襲性乳腺癌。他們的發現是通過對小鼠進行研究和對來六項臨床試驗的數據進行分析獲得的。如果在未來的研究中得到證實的話，那麼這些新見解可能有助於指導患者進行正確的治療，從而讓這些患者遠離無效的治療。這也可能導致一種讓藥物在最初沒有反應的癌症中起作用的方法。相關研究結果發表在2019年11月14日的Cell期刊上，論文標題為“B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer”。
圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.028。
論文通訊作者、北卡羅來納大學萊恩伯格綜合癌症中心的Charles M. Perou博士說，“潛在地，我們將使用一種新的生物標誌物用於確定哪些三陰性乳腺癌患者應當接受免疫療法。”
三陰性乳腺癌缺乏用於指導乳腺癌患者治療的三種受體：雌激素受體、孕激素受體和HER2/ERBB2蛋白。在美國，它約佔浸潤性乳腺癌病例的12％，並且更可能影響年輕女性、黑人女性和具有BRCA1突變的人。如果不能採用靶向這三種受體的治療選擇，那麼醫生通常會使用化療藥物，這種療法會不加區分地攻擊體內迅速分裂的細胞，這對許多三陰性乳腺癌患者可能有效。
2018年，FDA批准將免疫療法藥物阿特朱單抗（atezolizumab）與化療藥物聯合使用，用於治療已發生轉移（即癌細胞從乳房中擴散出去）的三陰性乳腺癌患者。這是FDA首次批准一種含有免疫治療藥物的治療方法用於治療乳腺癌。
阿特朱單抗是一種免疫檢查點抑制劑。作為一類免疫治療藥物，免疫檢查點抑制劑解除癌細胞對T細胞的抑制，讓這些T細胞能夠發現和攻擊癌細胞。這類免疫治療藥物對於晚期黑色素瘤（最為致命的皮膚癌）和其他癌症患者具有突破性意義。
去年10月，發表在New England Journal of Medicine期刊上的一項研究報道聯合使用阿特朱單抗-化療藥物方案可延長某些PD-L1蛋白陽性的三陰性乳腺癌患者的無進展生存期（NEJM, 2018, doi:10.1056/NEJMoa1809615）。41％的三陰性乳腺癌患者是PD-L1陽性的，然而並非所有的三陰性乳腺癌都對這種聯合治療有反應。
為了研究為何某些三陰性乳腺癌對免疫療法產生反應而其他的三陰性乳腺癌沒有產生反應，Perou和他的同事們構建出多種三陰性乳腺癌小鼠模型，以確定對治療有反應的三陰性乳腺癌的生物學特徵。
為了回答這個問題，這些小鼠模型必須對免疫療法產生反應，而現有的小鼠模型則不能做到這一點。他們對現有的小鼠模型進行了基因改造，使得它們含有大量“腫瘤抗原”（腫瘤中不正常存在的可觸發免疫系統的蛋白），因此這些經過基因改造後的小鼠模型對免疫治療具有高度的反應能力。他們隨後使用遺傳工具分析了對免疫治療作出反應的三陰性乳腺癌的生物學特徵，並使用基因表達數據揭示了這種治療反應的“特徵（signature）”。
作為一種生物標誌物，這種特徵揭示了導致免疫療法起作用的線索：所患癌症對治療產生反應的患者對癌症產生協調免疫反應，這涉及多種免疫細胞，包括兩種T細胞，它們可以直接攻擊並殺死腫瘤； B細胞，它們會產生可能攻擊腫瘤的抗體。
這些研究人員還發現基因表達模式可用於識別三陰性乳腺癌小鼠模型中的免疫療法反應以及分析來自人體臨床試驗的數據。他們指出他們有可能利用基因表達模式識別對化療有反應的乳腺癌，對曲妥珠單抗（trastuzumab）有反應的HER2陽性乳腺癌，以及重要的是對免疫療法有反應的人類黑色素瘤。
Perou說：“免疫細胞的類型有很多，它們需要共同努力才能產生有效的免疫反應，而這種生物標誌物可以表明B細胞和T細胞何時共同起作用。而且只要我們看到這一點，它就可以預測更好的反應---無論是針對黑色素瘤的免疫療法，針對乳腺癌患者的HER2靶向療法還是針對三陰性乳腺癌患者的化療。”
他們相信這一發現既可能識別出從免疫療法中受益的患者，也可能識別出不從中受益的患者。Perou補充說，他們還希望利用他們的發現開發增強治療反應的新方法。
論文第一作者、北卡羅來納大學萊恩伯格綜合癌症中心博士後研究員Dan Hollern博士說：“我們目前正在開展的研究工作是尋找利用B細胞改善針對乳腺癌患者的治療計劃和方案的方法。我們絕對需要研究更有效地激活B細胞的方法。”
這些研究人員說，他們還計劃在進一步研究中研究這種生物標誌物，以便繼續評估正在接受這種免疫治療組合的三陰性乳腺癌患者中的治療反應特徵。
參考資料：
1.Daniel P. Hollern et al. B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.028.
2.Findings could help identify which aggressive breast cancers will respond to immune treatments
https://unclineberger.org/news-archives/predicting-triple-negative-breast-cancer-response-to-immunotherapy/
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