全球腫瘤免疫治療信息精選「第一期」

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發生區域：中國

發佈時間：2020.2.13

摘要：羅氏製藥的泰聖奇（阿替利珠單抗）2月13日剛剛在中國成為“全球第一個，且目前中國唯一一個獲批用於一線廣泛期小細胞肺癌的腫瘤免疫療法”

關鍵字：羅氏、泰聖奇、一線治療、小細胞肺癌

”

2月13日，中國國家藥品監督管理局正式批准了羅氏旗下重磅腫瘤免疫創新藥物泰聖奇®聯合化療用於一線治療廣泛期的小細胞肺癌，這是泰聖奇®在中國獲批的第一個適應症，標誌著羅氏在中國正式進入腫瘤免疫治療領域。

泰聖奇® (英文名：Tecentriq®，通用名：阿替利珠單抗atezolizumab)聯合化療是全球第一個，且目前中國唯一一個獲批用於一線治療廣泛期小細胞肺癌的腫瘤免疫療法。

泰聖奇®（阿替利珠單抗），也是超過30年來第一個被證明給小細胞肺癌患者帶來明顯獲益的創新藥。

30年首個突破

泰聖奇®降低小細胞肺癌患者死亡風險

本次國家藥品監督管理局批准泰聖奇®（阿替利珠單抗）聯合化療用於一線治療廣泛期的小細胞肺癌，主要依據全球多中心三期臨床試驗IMpower133試驗結果。該試驗入組403名廣泛期小細胞肺患者，隨機分為兩組，對比泰聖奇®（阿替利珠單抗）聯合化療，與單一化療治療小細胞肺癌的療效和安全。

根據該研究，對比化療手段，泰聖奇®聯合化療可以顯著延長小細胞肺癌患者的總生存，降低該研究受試患者死亡風險30%。

泰聖奇®聯合化療組的小細胞肺癌患者中位生存期為12.3個月，而化療組患者僅為10.3個月。這是首次看到廣泛期小細胞肺癌患者的的中位生存期超過一年。

泰聖奇®（阿替利珠單抗）聯合化療組可以顯著降低疾病惡化和死亡風險（PFS=5.2 vs 4.3個月；HR=0.77，95% CI: 0.62-0.96；p=0.017），研究同時也提示泰聖奇®（阿替利珠單抗）聯合化療組可以給小細胞肺癌患者帶來持久的獲益。在13.9個月的隨訪中，發現實驗組疾病持續緩解的患者比例是化療組的3倍（15% vs. 5%），在更長時間的隨訪中，接受泰聖奇®（阿替利珠單抗）聯合化療組，1/3的患者生存超過18個月，對比化療組的21%有明顯的升高。在安全性方面，泰聖奇®聯合化療組的表現與泰聖奇®既往的安全性一致。

原文鏈接：

https://mp.weixin.qq.com/s/ChuExsjKIfWehcOkvjSDVg

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來源：

發生區域：西班牙

發佈時間：2020.01.13

摘要：適度飢餓可以減少胰島素樣生長因子使 PD-1 免疫治療對肺癌更有效

關鍵字：輕斷食、非小肺癌、PD-1、耐藥

”

PD-1免疫治療已成為非小細胞肺癌治療的一項重大突破。然而，研究發現，並不是每一個患者都對PD-1抑制有明顯的反應。在此篇研究中，科學家們以3個模型為基礎，發現了短期飢餓可以幫助PD-1抑制劑更好的控制肺癌的進展和轉移。這種核心機制是通過抑制在進食中增加的胰島素（可促進癌細胞生長）以及阻斷癌細胞與人體中正常細胞的結合。科學家們在小鼠身上使用用了IGF-1R和PD-1抑制劑，發現此組合可協同降低小鼠的腫瘤生長。一個關鍵的被稱作CD8的細胞，是在對抗腫瘤中的重要細胞。然而短期飢餓帶來的胰島素降低和減少其與受體的鏈接正能大大的增加CD8細胞對於抗癌的功效。此文獻提供了強有力的證據支持對肺癌來說，輕度飢餓可以提高PD-1抗體的敏感性。

Harnessing the immune system by blocking the programmed cell death protein 1 (PD-1) pathway has been a major breakthrough in non-small-cell lung cancer treatment. Nonetheless, many patients fail to respond to PD-1 inhibition. Using three syngeneic models, we demonstrate that short-term starvation synergizes with PD-1 blockade to inhibit lung cancer progression and metastasis. This antitumor activity was linked to a reduction in circulating insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and a downregulation of IGF-1 receptor (IGF-1R) signaling in tumor cells. A combined inhibition of IGF-1R and PD-1 synergistically reduced tumor growth in mice. This effect required CD8 cells, boosted the intratumoral CD8/Treg ratio and led to the development of tumor-specific immunity. In patients with non-small-cell lung cancer, high plasma levels of IGF-1 or high IGF-1R expression in tumors was associated with resistance to anti-PD-1–programmed death-ligand 1 immunotherapy. In conclusion, our data strongly support the clinical evaluation of IGF-1 modulators in combination with PD-1 blockade.

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-019-0007-9

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發生區域：中國 美國

發佈時間：2020.1.3

摘要：美國生物技術公司Leap Therapeutics 同意就Leap 開發的DKN-01和中國醫藥公司百濟神州開發的PD-1抗體替雷利珠單抗針對食管癌展開二線聯合療法研究

關鍵字：Leap、百濟神州、食管癌、DKN-01、替雷利珠單抗、二線聯合療法

”

Leap Therapeutics和百濟神州宣佈就DKN-01達成獨家選擇權和授權許可協議；Leap Therapeutics同時宣佈2700萬美元股權融資。

• 百濟神州獲得在亞太地區（日本除外）開發和商業化Leap Therapeutics的DKN-01的權利

• 計劃啟動Leap Therapeutics的DKN-01與百濟神州的抗PD-1抗體替雷利珠單抗的聯合研究

美國麻省劍橋和中國北京，2020年1月3日– Leap Therapeutics，是一家開發靶向免疫腫瘤療法的生物技術公司；百濟神州（納斯達克代碼：BGNE；香港聯交所代碼：06160），是一家處於商業階段的生物醫藥公司，專注於用於癌症治療的創新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發和商業化。兩家公司今日宣佈，就Leap Therapeutics的Dickkopf-1（DKK1）抗體DKN-01在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的臨床開發和商業化達成了獨家選擇權和許可協議。Leap Therapeutics將保留在世界其他地區開發、生產和商業化DKN-01的獨家權利。此外，Leap Therapeutics宣佈與百濟神州和兩家機構投資者達成一項2700萬美元的股權融資協議。

關於DKN-01

DKN-01是一種人源化單克隆抗體，可與Dickkopf-1（DKK1）蛋白結合並阻斷其活性，Dickkopf-1（DKK1）蛋白是Wnt /β-catenin信號傳導的調節劑，Wnt /β-catenin信號是一種通常涉及腫瘤發生和抑制免疫系統的信號通路。DKK1通過增強髓樣抑制細胞的活性並抑制NK配體對腫瘤細胞的作用，在腫瘤細胞信號傳導和介導免疫抑制性腫瘤微環境中發揮重要作用。

關於胃食管結合部/胃腺癌

胃食管結合部是食管和胃的連接處。根據其組織位置，胃食管結合部腺癌通常被與食管癌或胃癌歸為一類。胃腺癌（胃癌）仍舊是世界上最常見的致死癌症之一，特別是在老年男性中。根據GLOBOCAN 2018數據，胃癌是第五大常見腫瘤和第三大致死癌症，2018年約有783,000例死亡。胃癌的發病和死亡率根據地區差異很大，與飲食和幽門螺旋桿菌感染高度相關。

原文鏈接：

http://hkexir.beigene.com/media/1347/leap-therapeutics-announcement_cn2.pdf

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發生區域：美國

發佈時間：2020.1.13

摘要：BMS 參與第38屆J.P.摩根醫療健康大會回顧2019，聚焦2020

關鍵字：BMS、J.P Morgan、2020醫療大會

”

百時美施貴寶公司（BMS) 於2020年1月13日參加了在美國加利福尼亞州舊金山市召開的第38屆J.P.摩根醫療健康大會。會議上，BMS盤點了在2019年公司取得的亮眼成績，並對2020的及更長期的發展優勢展開規劃。

2019年，BMS取得了：

• 腫瘤免疫藥物第一：

(1) Opdivo+Yervop

(2) Revlimid+ Pomalyst

• 心血管領域第一：Eliquis

• 免疫炎症學領域前五：Orencia+Otezia

• 亮眼的商業表現

• 骨髓瘤藥物Revlimid的順利研究進展

• 有成果的臨床進展和試驗

會議上，BMS發言人也探討了2020年公司的發展機遇、及長期維持其作為行業帶頭者的策略。CEO Giovanni Caforio也表示希望截至2022年，BMS可以兌現節省25億美金成本的承諾。

原文鏈接：

https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2020/JPM-2020-Presentation.pdf

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發生區域：中國

發佈時間：2020.1.29

摘要：2019年是PD-1市場大爆發的一年。兩款進口藥O藥和K藥加上國內的君實、信達、恆瑞、百濟神州形成了“2+4”市場。2020年，PD-1/PD-L1單抗市場將面臨激烈競爭。已有正大天晴、復宏漢霖、海正藥業、基石藥業等十餘家企業帶頭的30多款PD-1/PD-L1於在研階段。

關鍵字：國產PD-1/PD-L1

”

德意志銀行曾預測，PD-1/PD-L1在中國的市場總量（治療所有癌症）在2025年將達到250億元。而這一巨大的市場前景，吸引了眾多企業進場。2019年，國內已經形成“2+4”格局。現在，第二梯隊已經躍躍欲試。據此前媒體報道，國產隊伍方面，正大天晴、復宏漢霖、海正藥業、基石藥業等十餘家企業目前涉及30餘款PD-1/PD-L1單抗在研。可以預見的是，2020年PD-1/PD-L1單抗市場將面臨激烈競爭。

值得注意的是，雖然市場競爭下的優勝劣汰是件好事，但同質化造成的後果依然不容小覷。康寧傑瑞總裁兼董事長徐霆曾指出，以PD-1/PD-L1抗體為例，得到一個抗體不難，但是做成一個抗體新藥很難。因此，如果大家都集中在PD-1/PD-L1這個品種上，對其他品種的原創力會有抑制作用。

目前，與國產化學創新藥一樣，國產生物藥主要集中於抗腫瘤藥和抗感染藥方向。隨著生物醫藥技術的不斷突破和研發投入的增加，中國生物藥發展勢頭強勁。據IQVIA預計，2020年，我國生物醫藥市場或將成為僅次於美國的全球第二大生物醫藥市場。

近年來，創新藥領域的投資邏輯已經發生變化，與前幾年看好跟隨性創新不同的是，“差異化”逐漸成為投資方越來越看重的價值優勢。2019年，資本市場遭遇寒冬，創新藥領域亦不例外。

不過，禍福相依，資本寒冬擠壓了創新藥市場的泡沫。君實生物投融資部負責人指出，整個創新藥市場在去年表現比較平淡，但日趨理性。那些本身業務能力強的企業，依然是資本青睞的對象。而那些處於初創期的公司，一旦市場不及預期，市場估值的壓力便是肩頭一座大山，這些企業在融資方面會存在一定難度。

2019年，帶量採購的實施，換來的是部分藥價大幅降低。不少業內人士認為，受益於政策偏向，創新藥的發展無疑更有優勢，會成為接下來藥品研發的重點。

原文鏈接：

https://view.inews.qq.com/k/20200129A0BB4K00

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發生區域：美國

發佈時間：2020.2.7

摘要：K藥所屬公司默沙東將拆分，新公司為獨立上市公司NewCo。K藥2019實現55%增長達111億美元，但默沙東是否過度依賴K藥收益引爭議

關鍵字：K藥、默沙東拆分、NewCo

”

2月5日，老牌跨國藥企默沙東(MRK.US)公佈2019全年業績的同時也公佈了一項拆分計劃。默沙東首席執行官Ken Frazier忙著向投資人和媒體解釋這一舉動的原因。

默沙東將於今年開始剝離其女性健康產品、成熟產品和生物仿製藥產品，成立一個新的獨立上市公司(NewCo)，新公司暫未命名，默沙東將保留其腫瘤、疫苗、院內產品和動物保健這些關鍵增長點產品。

除了女性健康產品、仿製藥業務以外，新公司還將獲得皮膚病用藥、疼痛用藥、呼吸系統藥品和包括Zetia和Vytorin在內的一些心血管支柱產品，這些產品中絕大部分的銷售額都處於下行趨勢，2020年的銷售額預計為65億美元。

另據默沙東昨日發佈的最新財報，其在2019年實現全球銷售額468億美元，增長11%，其中第四季度營收為118.7億美元，遜預期6000萬美元，K藥在第四季度的銷售額也低於分析師的最高預期。

默沙東2019年第四季度全球銷售額為119億美元，增長8%；2019全年全球銷售額為468億美元，增長11%。其中，K藥2019年全球銷售額增長55%，達到近111億美元；疫苗業務全球銷售額增長15%，達到84億美元;麻醉新藥布瑞亭銷售額繼續大幅增長23%，達到11億美元；動物保健業務2019年全球銷售額增長4%，至44億美元;糖尿病用藥西格列汀和西格列汀二甲雙胍全球銷售額達到55億美元。上述五項業績總和約佔默沙東全年銷售額的65%。

據信，上述五個業務將全部保留在默沙東。

此外，除了突破百億美元大關的K藥，默沙東連續兩年在新藥獲批上顆粒無收。K藥之下，默沙東的後續管線似乎表現平淡。

該公司表示，拆分將使得默沙東和新公司各自聚焦，從而更好地滿足患者和客戶的需求，併為所有利益相關者帶來更快的增長和更大的價值。

華爾街日報稱，一些分析師和投資者對默沙東可能過於依賴K藥表示擔憂。摩根大通預計，到2024年，這一200億美元的抗癌藥物銷售額將佔公司收入的近40% 。

原文鏈接：

https://finance.ifeng.com/c/7treE6GMVAF

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發生區域：美國

發佈時間：2020.1.24

摘要：羅氏Tecentriq(特善奇)輔助單藥用於肌肉浸潤性尿路上皮癌治療III期臨床失敗

關鍵字: Tecentriq、浸潤性尿路上皮癌、失敗

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羅氏（Roche）近日公佈了抗PD-L1療法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠單抗）作為輔助（術後）單藥療法治療肌肉浸潤性尿路上皮癌（MIUC）III期IMvigor010研究的結果。

該研究是一項全球性、開放標籤、隨機、對照III期研究，在809例行切除術後有高復發風險的MIUC患者中開展，評估了Tecentriq單藥輔助治療與觀察的有效性和安全性。主要終點是研究者評估的無病生存期（DFS），即從隨機分組到浸潤性尿路上皮癌復發或死亡的時間。

結果顯示，與觀察相比，Tecentriq單藥輔助治療沒有達到改善DFS的主要終點。該研究中，Tecentriq的安全性與該藥已知的安全性一致，沒有發現新的安全信號。

除了正在進行的早期和晚期膀胱癌的III期研究之外，羅氏還為Tecentriq制定了一個廣泛的臨床試驗開發計劃，包括正在進行和計劃進行的III期研究，涉及多種類型腫瘤，包括肺癌、泌尿生殖系統癌症、皮膚癌、乳腺癌、胃腸道癌、婦科癌症和頭頸癌。這些研究正在評估Tecentriq作為單藥療法以及與其他藥物聯合用藥。

早期治療MIUC的目的是降低疾病復發或擴散到身體其他部位的風險。由於大約一半的MIUC患者將在手術後2年內發生疾病復發，因此需要更多的術後治療選擇。

Tecentriq是一種腫瘤免疫療法，通過抑制PD-L1，Tecentriq能夠使T細胞重新激活。該藥有潛力用作一種基礎藥物，聯合其他免疫療法、靶向療法和各種化療方案治療多種類型腫瘤。

原文鏈接：

https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-01-24.htm

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發生區域：美國

發佈時間：2020.1.27

摘要：美國羅氏製藥公司於2020年1月宣佈，已完成向美國食品和藥物管理局（FDA）提交一份生物製品許可補充申請，該申請涉及抗PD-L1療法Tecentriq（阿特珠單抗）聯合Avastin（貝伐單抗），用於治療未接受過系統治療的不可切除性肝細胞癌（HCC）患者，成為肝癌十年重大突破。

關鍵字：羅氏、FDA、阿特珠單抗、貝伐單抗、肝細胞癌

”

2020年1月27日，美國羅氏製藥公司宣佈已向美國食品和藥物管理局提交了一份將阿特珠單抗與貝伐單抗作為肝癌T+A聯合療法的生物製品許可補充申請，用於治療未接受過系統治療的不可切除性肝細胞癌（HCC）患者 。該實時審查項目希望通過更加高效的方式為患者儘早提供更可靠和有效的治療方式。2018年7月，美國食品和藥物管理局根據正在進行的Ib期臨床試驗的數據，授予了Tecentriq與Avastin聯合用於HCC的突破性藥物治療資格。

Basel, today announced the completion of a supplemental Biologics License Application (sBLA) submission to the US Food and Drug Administration (FDA) for Tecentriq® (atezolizumab) in combination with Avastin® (bevacizumab), for the treatment of people with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) who have not received prior systemic therapy. The FDA is reviewing the application under the Real-Time Oncology Review pilot programme, which aims to explore a more efficient review process to ensure safe and effective treatments are available to patients as early as possible. In July 2018, the FDA granted Breakthrough Therapy Designation for Tecentriq in combination with Avastin in HCC based on data from an ongoing Phase Ib trial.

此次申請基於IMbrave150研究的III期試驗成果，證實了與索拉非尼相比，阿特珠單抗與貝伐單抗聯合用藥明顯提高了患者的總生存率。將疾病進展和死亡風險降低了41%。從安全性方面，阿特珠單抗與貝伐單抗的安全性與每種藥物的已知安全性一致。此試驗結果也於2019年11月在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）亞洲大會上發佈。

This application is based on the results of the Phase III IMbrave150 study, which demonstrated that Tecentriq in combination with Avastin reduced the risk of death (overall survival; OS) by 42% (hazard ratio [HR]=0.58; 95% CI: 0.42-0.79; p=0.0006) and reduced the risk of disease worsening or death (progression-free survival; PFS) by 41% (HR=0.59; 95% CI: 0.47–0.76; p<0.0001), compared with sorafenib. Safety for Tecentriq and Avastin was consistent with the known safety profiles of the individual medicines. The results were presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Asia Congress in November 2019.

原文鏈接：

https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-01-27.htm

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發生區域：美國

發佈時間：2020.01.27

摘要：Hyleukin-7（NT-I7）聯合帕博利珠單抗

（Pembrolizumab）治療復發/難治性晚期實體瘤：美國FDA已批准IND申請

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美國NeoImmuneTech是一家專注於T細胞研究的生物製藥公司。日前公司正式宣佈美國食品藥品監督管理局已批准Hyleukin-7（NT- I7）與默克公司的抗PD-1抗體（帕博利珠單抗）用於聯合治療復發/難治性（R/R）晚期實體瘤患者的新藥臨床試驗申請。此申請也意味著允許NeoImmuneTech啟動Ib/IIa期臨床試驗。

NeoImmuneTech, Inc., a clinical-stage T cell-focused biopharmaceutical company, announced today that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has cleared its investigational new drug (IND) application for the combination of NeoImmuneTech’s Hyleukin-7 (NT-I7) and Merck’s anti-PD-1 therapy KEYTRUDA (pembrolizumab) for the treatment of patients with relapsed/refractory (R/R) advanced solid tumors. This IND clearance allows NeoImmuneTech to initiate a Phase 1b/2a basket study evaluating this combination in patients with both checkpoint inhibitor (CPI)-treated and CPI-naïve R/R advanced solid tumors.

這項研究的目的是探索合理的給藥方案，並探討該聯合用藥在患有治療復發/難治性（R/R）晚期實體瘤患者中的初步抗腫瘤活性。這項研究的結果將用於進一步探索其他癌種的研究。

The goal of this study is to establish a recommended dosing regimen and explore the preliminary anti-tumor activity of the combination in patients with both CPI-treated and CPI-naïve R/R tumors. The results of this study will be used to further clinical development of this combination in select tumor types. The study will be led by Aung Naing, MD, FACP, Associate Professor, Department of Investigational Cancer Therapeutics, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Hyleukin-7™ (NT-I7) 是一種新型免疫腫瘤製劑，也被稱作T細胞放大器。Hyleukin-7™ (NT-I7)是一種T細胞生長因子，負責促進T細胞的生長、成熟和維持其功能性以確保T細胞可以防護人體的免疫系統及對抗癌症。Hyleukin-7 也被用於實體瘤、血液腫瘤和其他免疫治療的臨床研究中。

原文鏈接：

https://www.businesswire.com/news/home/20200127005170/en/

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發生區域：美國

發佈時間：2020.1.15

摘要：靶向抗癌藥卡博替尼聯合抗PD-1療法Opdivo（納武利尤單抗），聯用或不聯用抗CTLA-4療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）治療晚期肝細胞癌（HCC）I/II期臨床試驗結果顯示，激酶抑制劑卡博替尼（Cabometyx）聯合抗PD-1療法Opdivo(歐狄沃)展現良好療效。

關鍵字：肝癌、O藥、卡博替尼、易普利姆瑪、聯合療法

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美國生物製藥公司Exelixis於2020年1月24日宣佈了癌症靶向藥物卡博替尼聯合PD-1藥物納武利尤單抗（O藥）聯用或不聯用抗CTLA-4療法Yervoy（易普利姆瑪）用於治療晚期肝癌的臨床I/II期試驗結果。

此次CheckMate I/II期臨床試驗包含了41%接受過治療和59%索拉非尼（sorafenib）治療不耐受或有進展的晚期肝癌患者。（1）接受卡博替尼+納武利尤單抗治療的36例患者中， 客觀緩解率（ORR）為19%、疾病控制率（DCR）為75%、中位無進展生存期（PFS）為5.4個月、中位總生存期（OS）為21.5個月。（2）接受卡博替尼+納武利尤單抗+易普利姆瑪治療的35例患者的ORR為19%、DCR為83%、中位PFS為6.8個月、中位OS尚未達到。安全性方面沒有發現新的隱患。

參與此次研究的Yau教授說：他們很欣慰在這次入組並接受此聯合療法的病人身上，看到了令人激動的臨床試驗結果，也為了未來肝癌的深入研究奠定了好的基礎。

Exelixis, Inc. today announced phase 1/2 clinical trial results from the combination of cabozantinib (CABOMETYX®) and nivolumab (Opdivo®) with or without ipilimumab (Yervoy®) in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Data from the cabozantinib combination cohort of the CheckMate 040 trial will be presented on Friday, January 24 during Rapid Abstract Session B from 7:00 – 7:45 a.m. PT at the 2020 American Society of Clinical Oncology’s Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI), which is being held in San Francisco, California, January 23-25, 2020. The data will also be included in Poster Session B from 12:00 – 1:30 p.m. PT and 4:30 – 5:30 p.m. PT on January 24.

原文鏈接：

https://ir.exelixis.com/news-releases/news-release-details/exelixis-announces-results-combination-cabozantinib-and

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發生區域：美國

發佈時間：2020.1.7

摘要：斯坦福醫院在研究全新的增強PD-1免疫抑制劑的實驗，希望可以使PD-1藥物在黑色素瘤的治療中效果更顯著。

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腫瘤學家分析指出T調節細胞的功能可作為PD-1抗藥性的一個可能因素，並開發了一項新的實驗試圖以控制T調節細胞使得人類免疫系統的T細胞可以在PD-1藥物的幫助下快速有效的治療黑色素瘤。

Oncology researchers point to>

研究人員在小鼠實驗中發現，抑制一種名為Siah2的蛋白質可以同時限制T調節細胞的活性，從而使黑素瘤對PD-1抑制劑更加敏感。他們在《Nature》雜誌上發表了這項研究。

The researchers showed in mouse models that inhibiting a protein called Siah2 can limit the activity of Tregs, making melanoma tumors sensitive to PD-1 blockade. They published the study in the journal Nature Communications.

實驗中發現，沒有Siah2的小鼠體內，免疫T細胞數量大大增加，腫瘤也跟著縮小了。有Siah2基因的小鼠體內腫瘤可見明顯進展。在施用PD-1抑制劑後，黑色素瘤在缺乏Siah2基因的小鼠體內消失了。

The researchers went on to study tumors from the Siah2 mutant mice and discovered that they were filled with killer T cells. But there were few Tregs in sight.

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-13826-7

https://www.fiercebiotech.com/research/a-new-strategy-for-boosting-pd-1-blockers-melanoma

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來源：《Science Immunology》

發生區域：日本

發佈時間：

摘要：EGFR抑制劑當與PD-1單抗藥物組合使用時能夠提高免疫療法在肺腺癌中的療效。

關鍵字：EGFR、厄洛替尼、PD-1單抗、肺癌

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科學家在一項新的腫瘤微環境中研究肺癌的表皮生長因子EGFR時發現，抗PD-1藥物在EGFR突變時通常是效果不佳的。然而，EGFR抑制劑厄洛替尼若與PD-1單抗藥物聯用的效果要勝過其中任何一種單獨治療方案，將會在肺腺癌的免疫治療中起到重要作用。

The clinical efficacy of anti–PD-1 (programmed cell death–1) monoclonal antibody (mAb) against cancers with oncogenic driver gene mutations, which often harbor a low tumor mutation burden, is variable, suggesting different contributions of each driver mutation to immune responses. Here, we investigated the immunological phenotypes in the tumor microenvironment (TME) of epidermal growth factor receptor (EGFR)–mutated lung adenocarcinomas, for which anti–PD-1 mAb is largely ineffective. Whereas EGFR-mutated lung adenocarcinomas had a noninflamed TME, CD4+ effector regulatory T cells, which are generally present in the inflamed TME, showed high infiltration. The EGFR signal activated cJun/cJun N-terminal kinase and reduced interferon regulatory factor–1; the former increased CCL22, which recruits CD4+ regulatory T cells, and the latter decreased CXCL10 and CCL5, which induce CD8+ T cell infiltration. The EGFR inhibitor erlotinib decreased CD4+ effector regulatory T cells infiltration in the TME and in combination with anti–PD-1 mAb showed better antitumor effects than either treatment alone. Our results suggest that EGFR inhibitors when used in conjunction with anti–PD-1 mAb could increase the efficacy of immunotherapy in lung adenocarcinomas.

原文鏈接：

https://immunology.sciencemag.org/content/5/43/eaav3937

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發生區域：德國

發佈時間：2020.1.24

摘要：RNA疫苗(CARVac)在臨床前階段實現改善CAR-T細胞的抗腫瘤作用，人體試驗有待開展驗證。

關鍵字：RNA疫苗、CAR-T、實體瘤

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CAR-T細胞已在B細胞惡性腫瘤患者中顯示出療效。然而，它們在治療實體瘤中還面臨著不少挑戰，包括癌症特異性實體腫瘤靶標很少、CAR-T細胞向實體瘤中的浸潤效率低以及CAR -T細胞的持久性不足。此研究應用了CLDN6作為實體瘤的CAR靶向以刺激體內CAR-T細胞的生長。科學家們也發現一種RNA疫苗，可以將CAR抗原傳遞到淋巴，增加CAR-T細胞的生長、擴張和浸潤性。即使是在亞治療性CAR-T細胞劑量下，也可使腫瘤在難治性小鼠體內消退。

Chimeric antigen receptor (CAR)–T cells have shown efficacy in patients with B cell malignancies. Yet, their application for solid tumors has challenges that include limited cancer-specific targets and nonpersistence of adoptively transferred CAR-T cells. Here, we introduce the developmentally regulated tight junction protein claudin 6 (CLDN6) as a CAR target in solid tumors and a strategy to overcome inefficient CAR-T cell stimulation in vivo. We demonstrate that a nanoparticulate RNA vaccine, designed for body-wide delivery of the CAR antigen into lymphoid compartments, stimulates adoptively transferred CAR-T cells. Presentation of the natively folded target on resident antigen-presenting cells promotes cognate and selective expansion of CAR-T cells. Improved engraftment of CAR-T cells and regression of large tumors in difficult-to-treat mouse models was achieved at subtherapeutic CAR-T cell doses.

原文鏈接：

https://science.sciencemag.org/content/367/6476/446

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微資訊

發生區域：

發佈時間：2020.2.5

摘要：CRISPR（編輯DNA）和T細胞療法結合為癌症免疫療法領域開創了新篇章。雖預後效果不好，但表明了此療法的安全性。

關鍵字：CRISPR、T細胞、聯合療法

”

原文:

CRISPR-Cas9基因編輯為增強人類T細胞抵抗癌症賦予了強大的助力。這項新的研究是一項人類首次的I期臨床試驗，包括3名難治性癌症患者，以測試改造T細胞的CRISPR-Cas9基因的安全性和可行性。結果雖然是有限的，因為3位病人的病情都已進展，但是癌症學家Carl June補充道：雖然這項研究並沒有完全治癒病人，但是起碼證明了它的整個試驗過程是安全以及可行的，對未來癌症研究也是重要的一個轉折。

CRISPR-Cas9 gene editing provides a powerful tool to enhance the natural ability of human T cells to fight cancer. We report a first-in-human phase I clinical trial to test the safety and feasibility of multiplex CRISPR-Cas9 editing to engineer T cells in three patients with refractory cancer. Two genes encoding the endogenous T cell receptor (TCR) chains, TCRα (TRAC) and TCRβ (TRBC) were deleted in T cells to reduce TCR mispairing and to enhance the expression of a synthetic, cancer-specific TCR transgene (NY-ESO-1). Removal of a third gene encoding PD-1 (PDCD1), was performed to improve anti-tumor immunity. Adoptive transfer of engineered T cells into patients resulted in durable engraftment with edits at all three genomic loci. Though chromosomal translocations were detected, the frequency decreased over time. Modified T cells persisted for up to 9 months suggesting that immunogenicity is minimal under these conditions and demonstrating the feasibility of CRISPR gene-editing for cancer immunotherapy.

原文鏈接：

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/05/science.aba7365

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