國際藥企2019年財報已出，PD-1表現亮眼，單是默沙東的K藥就以超110億美元的銷量躋身百億美元俱樂部，成為全球第二大暢銷藥品，且年同比增長率高達55%！而在國內，根據前幾日君實生物披露的科創板問詢材料，其PD-1自2018年底獲批上市後，於2019年2月實現上市銷售，在2019年不到12個月的時間裡大賣7.74億元！細胞免疫療法的優秀有效性和市場認可度可見一斑。
同為細胞免疫治療“雙子星”，PD-1已有成員躋身百億美元俱樂部，那麼CAR-T離規模商業化還有多遠？
2020年初國內CAR-T迎來雙喜臨門
作為腫瘤細胞免疫治療的“新貴”，萬眾矚目的CAR-T近期在國內也迎來了新進展。
2020年2月24日，復星醫藥公告表示，合營公司復星凱特收到《受理通知書》（受理號：CXSS2000006國），其益基利侖賽注射液（擬定）（即抗人CD19CAR-T細胞注射液）用於成人復發難治性大B細胞淋巴瘤治療獲國家藥監局藥品上市註冊審評受理。截至公告日，該產品已完成用於治療成人復發難治性大B細胞淋巴瘤的中國境內橋接臨床試驗。截至2020年1月，該產品累計研發投入約為人民幣47,400萬元（含專利和技術許可費用，未經審計）。
復星醫藥的益基利侖賽注射液即為Yescarta，由復星凱特（持股50%）從吉利德子公司Kite Pharma引進，是國內首個申報生產的CAR-T療法。
無獨有偶，近期國家衛生健康委員會醫藥衛生科技發展研究中心正式下發《關於重大新藥創制科技重大專項2019年度實施計劃立項課題的通知》，金斯瑞子公司傳奇生物聯合西安交通大學第二附屬醫院、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院申報的“嵌合抗原受體(CAR)修飾T細胞治療多發性骨髓瘤新藥研發及多中心臨床研究”獲得了國家重大新藥創制科技重大專項支持。
這是傳奇生物的CAR-T細胞療法獲得的又一權威認可。作為新中國70週年“醫藥產業驕子企業”，金斯瑞旗下領先的CAR-T細胞療法領跑全球。而此前，該療法也剛剛獲美國FDA授予“突破性療法”的認定。
CAR-T研發篇：臨床試驗接踵而至，早期項目佔多數
CAR-T是通過對患者自身的T細胞進行修飾之後，再輸回患者體內殺傷腫瘤細胞的新型抗癌療法。有先行的CAR-T臨床試驗數據顯示該種療法的治療效果顯著：比如Yescarta在一項單臂、開放標籤、多中心試驗中評估了復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的療效，在101名接受Yescarta的受試者中，總體客觀緩解率（ORR）高達72%，完全緩解率高達51%，展現出了優秀的抗腫瘤有效性。
因此，CAR-T被認為是唯一有可能徹底清除癌細胞的方法，近年來全球各地研發熱情高漲，尤其是2017年美國FDA批准兩款CAR-T產品上市前後，CAR-T研發數量更是猶如雨後春筍般湧現。
隨著全球CAR-T研發數量增多，進入臨床階段的CAR-T數量也顯著增多。近四年更是每年新增百個左右臨床試驗。
圖表 1 全球CAR-T新增臨床試驗數量情況（個）
資料來源：《The global pipeline of cell therapies for cancer》，ClinicalTrials.Gov，中康產業資本研究中心（注：2019年的新增數量為當前ClinicalTrials.Gov全球臨床試驗數量與2018年前的臨床試驗數量總和的倒擠）
根據ClinicalTrials.Gov，截至2020年3月4日，全球CAR-T療法臨床試驗登記項目數量有498項，主要分佈在中國和美國。其中，中國以超200例臨床試驗居於全球榜首，佔CAR-T療法臨床試驗總數的44%；美國則位居第2，佔CAR-T療法臨床試驗總數的37%。
圖表 2 全球CAR-T療法臨床試驗數量分佈
資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產業資本研究中心
這一數據向我們展示了：一方面，在CAR-T臨床試驗數量方面，中國已進入全球領先行列，中美兩國主導行業發展的格局已經初步顯現；另一方面，CAR-T是目前中國少有的與國際先進水平處於同一起跑線上的先進研究領域，雖然國外已有2款CAR-T產品上市，但我國金斯瑞旗下傳奇生物的CAR-T緊隨其後，且LCAR-B38M具備成為Best-in-Class產品的潛力。
從臨床試驗適應症角度來看，CAR-T療法的研發以臨床難治之症為主要研究方向。具體來看，目前CAR-T研發以臨床尚無治癒手段的腫瘤適應症為研究榜首，組織學類型腫瘤臨床試驗數量超200例；其次為免疫系統疾病，臨床試驗數量190例；隨後便是淋巴組織增生性疾病（臨床試驗數量149例）和免疫增生性疾病（臨床試驗數量147例），以及臨床上難以攻克的淋巴瘤（133例）、白血病（115例）、HIV（97例）等。
圖表 3 全球CAR-T療法研發相關適應症的臨床試驗數量
資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產業資本研究中心
中國和美國是全球CAR-T研發的“雙寡頭”，二者在適應症的分佈上存在異同。一方面，兩者共同的特徵都是腫瘤研發佈局最多，其次是免疫系統疾病，最少的是HIV；另一方面，由於中國的臨床試驗總量超過美國，因此大部分適應症也是較明顯的中國試驗數量超過美國試驗數量。但注意到有個特例，即HIV美國試驗數量大大超過中國試驗數量，這一定程度上是由於國情不同導致，也表明了不同區域的新藥適應症開發存在人群差異性。
圖表 4 中美CAR-T療法研發相關適應症的佈局對比
資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產業資本研究中心
從臨床進展來看，500個左右CAR-T臨床試驗絕大部分尚處於臨床早期。其中，Ⅰ期臨床試驗數量最多，佔比達到42%；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數量佔比為27%；到達Ⅱ期臨床的不足6%，到達Ⅲ期臨床的更是寥寥無幾（不到5例）。
圖表 5 全球CAR-T療法研發進展
資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產業資本研究中心
從國內具體研發情況來看，除了復星凱特從吉利德子公司Kite Pharma引進的益基利侖賽已處於上市申請階段外，進度最快的是金斯瑞旗下傳奇生物開發的LCAR-B38M處於Ⅱ期臨床，且在2019/01/28入組首例患者；其次是處於Ⅰ/Ⅱ期臨床的藥明巨諾和南京馴鹿，分別在2019/06/11入組首例和2020/01/14首次公示；其他研究則尚處於Ⅰ期臨床或更早期。
圖表 6 國內CAR-T療法重要進展（不完全統計，截止2020年3月5日）
資料來源：CDE，中康產業資本研究中心
CAR-T商業化篇：上市產品滲透乏力，規模商業化尚待時日
道長且阻，行則將至。經過十數年的努力，2017年，CAR-T行業終於迎來了具有標誌性的重要時刻：美國FDA批准了2款CAR-T細胞療法上市！這不僅開啟了人類抗癌史的新里程碑，也打開了CAR-T細胞治療的商業化之路。
圖表 7 目前CAR-T產品的商業化情況
從2017年底上市至今，已過去2年，2款CAR-T細胞療法的商業化表現如何？從各公司財報披露的數據來看，吉利德的Yescarta 2019年銷售額4.56億美元，同比增長73%；諾華的Kymriah 2019年銷售額2.78億美元，同比增長266%。
圖表 8 已上市CAR-T年銷售額變化趨勢（百萬美元）
數據來源：Novartis財報，Gilead財報，中康產業資本研究中心
從季度環比的角度來看，兩者增速不太穩定，尤其是Yescarta，近3個季度幾乎無增長，似乎與新藥開始上市頭幾年銷量逐季迅速增長的預期不太相符。
圖表 9 Yescarta季度銷售額變化趨勢（百萬美元）
數據來源：Gilead季報，中康產業資本研究中心（注：Y-qoq為季度環比）
圖表 10 Kymriah季度銷售額變化趨勢（百萬美元）
數據來源：Novartis季報，中康產業資本研究中心（注：K-qoq為季度環比）
目前2款產品處於上市導入期，雖然年增速都很高，但從銷售量絕對數來看，上市2年後兩款CAR-T產品的合計年銷售額僅為7.34億美元，這與PD-1上市5年後僅其中1款產品（K藥）的銷量就闖入百億美元俱樂部有著天壤之別。並且，截止目前，尚未有第3款CAR-T產品獲批上市。
造成這種現象的原因是什麼？
實際上，阻止CAR-T迅速規模化商業化的最大阻礙在於：CAR-T是針對每個病人量身定製的療法，所以CAR-T療法非常昂貴(其中Yescarta 37.3萬美元，Kymriah 47.5萬美元，摺合人民幣均在300萬元左右)，普通患者無法負擔起如此昂貴的費用，患者接受廣度十分有限。因此，當前產業化的實現比較困難。
此外，CAR-T療法還面臨著細胞因子風暴、脫靶性、靶向細胞毒性等安全性與療效性問題需要解決。
前景展望：供給端和支付端革新帶來CAR-T大繁榮
CAR-T作為創新性前沿治療手段，其臨床試驗結果振奮人心。尤其是在血液性腫瘤領域，CAR-T療法療效顯著，被認為是唯一有可能徹底清除癌細胞的方法。在傳統方法療效有限的免疫系統疾病、HIV等疾病領域，CAR-T療法也表現出令人欣喜的效果。
針對這樣一種能有效解決臨床亟需的顛覆性療法，人類絕不可能被當前難以實現集中化生產、細胞因子風暴副作用等困難羈絆住探索的步伐。展望未來，CAR-T產業可能在以下兩個方面的革新推動下出現關鍵性突破：
一是在供給端，技術進步帶來針對當前產業化痛點難點的有效解決方案，例如，如果能夠找到第三方的CAR-T細胞，進行集中生產，然後供多個病人使用，就會大大降低成本、提高藥物可及性；二是在支付端，CAR-T產品可能會激發各政府主體積極探索新型創新藥支付模式，比如向創新藥受益最大的美國學習，有效降低處方藥物自費支付比例，更多的以政府支出和個人醫保的形式支付，抑或與商業保險合作探索並逐步構建創新藥支付體系……總結來說，CAR-T是目前腫瘤治療領域最具顛覆潛力的新興技術之一，必定會在需求、技術、資金、政策的推動下加速商業化進程。據Coherent Market Insights分析，預計到2028年，CAR-T療法全球市場規模將達85億美元。
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