在《柳葉刀》子刊The Lancet HIV最新上線的一篇病例報告中，英國劍橋大學團隊帶來了“倫敦病人”長期隨訪的最新結果，並認為這意味著他是全球第2例被治癒的艾滋病患者。在停止抗逆轉錄病毒療法30個月後，“倫敦病人”的血液中仍然沒有檢測到活動性病毒感染。
研究通訊作者，劍橋大學Ravindra Kumar Gupta教授表示：“治癒‘柏林病人’的幹細胞移植方法，能夠重複實踐並再次取得成功。”而且，相比較之下，“倫敦病人”接受的療法強度更低。
而在隨刊發表的評論文章中，兩位感染與免疫領域的專家也進一步探討了HIV感染治癒的定義，以及尚待回答的問題。
截圖來源：The Lancet HIV
HIV感染治癒，不再是孤例
2011年，業界首次報道“柏林病人”在接受幹細胞移植3年半以後獲得治癒。這名患者同時患有艾滋病和急性髓系白血病（AML），在針對AML治療中接受了全身放療、化療和兩輪造血幹細胞移植。移植供體恰好攜帶一種少見的CCR5基因突變（CCR5Δ32/Δ32），不表達CCR5。而CCR5在HIV入侵人體細胞的過程中扮演著重要作用，因此這種突變則有助於抗HIV。
近十年後，命運相似的“倫敦病人”走進大眾視線。
“倫敦病人”同時患有艾滋病和難治性霍奇金淋巴瘤。同樣主要出於治療血液癌症，患者接受了一輪攜帶CCR5基因突變供體的造血幹細胞移植，以及低強度的化療，未進行全身放療。研究團隊於2019年報道了這名患者在停止抗逆轉錄病毒療法18個月後仍處於緩解。
此次更新的病例報告中，研究團隊提供了患者停藥後30個月時的最新臨床和實驗室數據。
“倫敦病人”的臨床表現
研究團隊不僅測量了患者的病毒RNA載量，還評估了HIV儲存庫的情況。HIV病毒逆轉錄為DNA後，會在整合酶的作用下整合入人體細胞，形成HIV儲存庫。
總的來說，數據顯示，停藥30個月內，患者的血液、腦脊液、精液、腸道組織和淋巴組織樣本中均未出現HIV-1複製，也就是說，沒有活動性病毒感染。
至2020年3月4日的最後一次檢測，即停藥30個月後，超敏測定方法（檢測下限1拷貝/ml）仍然無法從血漿中測到HIV-1 RNA病毒載量。
21個月時精液中檢測不到RNA病毒載量。
25個月時，超敏測定方法在腦脊液中也未檢測到病毒RNA。
腸道淋巴組織是重要的HIV儲存庫。22個月時，直腸、盲腸、乙狀結腸和迴腸末端組織樣本中，檢測病毒的長末端重複序列（LTR）、整合酶（與病毒逆轉錄相關）以及DNA均為陰性。
27個月時，腋窩淋巴組織中檢測到少量包膜蛋白，但包裝信號（ψ）、整合酶和完整DNA測定為陰性。
27個月時，沒有檢測到HIV-1特異性CD4和CD8 T細胞反應，包膜蛋白抗體數量持續下降。
雖然和“柏林病人”一樣，整合的HIV-1 DNA仍殘留在“倫敦病人”的一些組織中。但研究團隊認為，從目前檢測結果來看，這些整合的HIV-1 DNA殘留物不太可能再複製病毒，可將其視為“化石”。
在28個月時，患者的CD4細胞計數已恢復到移植前相似水平（430個細胞/μL），這反映了免疫系統的健康程度。同時，患者沒有報告機會性感染。患者的外周T細胞嵌合率也達到99%，即99%來自供體的衍生細胞，這意味幹細胞移植非常成功。
▲“倫敦病人”在停藥後長達29個月期間的HIV DNA病毒載量、RNA病毒載量、CD4計數和嵌合狀態（圖片來源：參考資料[1]）
由於難以測量患者身體各個部位中靶向HIV的免疫細胞的嵌合率，研究團隊還通過數據模型預測了患者終生緩解（治癒）的幾率。如果嵌合率為80%，則終生緩解的幾率預計為98%；如果嵌合率為90%，則終生緩解幾率可以達到99%。
參照模型結果，並結合上述患者各項指標結果，研究團隊判斷這是“有史以來第2例治癒的HIV感染患者”。
HIV感染治癒意味著什麼？
在隨刊發表的一篇評論文章中，澳大利亞墨爾本大學Jennifer Zerbato博士和Sharon Lewin博士進一步探討了HIV感染的治癒意味著什麼，我們如何真正知道某個患者確實被治癒？
評論提出，我們現在已經知道，抗逆轉錄病毒療法作用之下，大多數持續存在的病毒都是有缺陷的，無法複製，而且通過全長測序和PCR方法，現在能夠更好地測定完整和有缺陷的病毒數量。因此，HIV感染治癒也許更適合定義為“沒有完整的病毒”，而非“沒有可檢測到的病毒”。
其次，對病毒的免疫反應是否有助於判斷治癒？此前有研表明，更少的HIV抗原意味著更少刺激抗體產生。在“柏林病人”和“倫敦病人”體內，靶向HIV蛋白的抗體在幹細胞移植後都逐漸減少，而仍然持續存在。
更關鍵的問題是，在隨訪多久以後，才能確定患者治癒？隨著時間推移，如果病毒反彈的可能性越來越小，我們能否減少甚至停止監測？在很多惡性疾病的隨訪中，逐漸減少隨訪頻率是一種普遍做法，但這通常是基於對大樣本人群的研究結果，以及對疾病自然病程的深刻了解。Zerbato博士和Lewin博士認為，我們需要更多的艾滋病治癒患者樣本，才能更好了解所需的隨訪時間和後續意外復發的可能性。而對於個例而言，最終時間會證明一切。
研究團隊也指出，作為第二位成功接受這種實驗性治療的患者，“倫敦病人”將需要繼續接受病情監測，但頻率會低得多。
推動更廣泛適用的“治癒”療法研發
在為“倫敦病人”現階段的情況感到振奮之餘，Gupta教授也提醒了，“對於抗逆轉錄病毒治療成功的艾滋病患者，這不是一種可廣泛提供的治療方法。這種治癒性療法是高風險的，並且僅作為最後手段，用於同時患有惡性血液腫瘤的HIV感染者。”
目前大多數艾滋病患者可以通過現有治療手段來長期控制病毒，預期壽命有望達到和普通人群相似的水平。但基於這種“最後治療手段”進一步開展研究，有望推動更廣泛適用療法的研發。
比如2019年《新英格蘭醫學雜誌》的一篇論文中，北京大學鄧宏魁教授、307醫院陳虎教授、北京佑安醫院吳昊教授等團隊共同報道一項重要進展。研究團隊使用CRISPR-Cas9技術編輯造血幹細胞和祖細胞，成功移植到一名同時患有艾滋病和急性淋巴細胞白血病的男性身上，19個月持續有效。
對CCR5進行基因編輯以作為治癒HIV的潛在療法，近年來無疑受到大量關注。對此，研究作者之一，英國牛津大學Dimitra Peppa博士表示謹慎樂觀：“在將其視為可大規模應用的療法之前，還有許多倫理和技術障礙需要克服，例如基因編輯的效率和穩健的安全性數據。”
期待隨著科學發展，更多艾滋病患者有望實現治癒目標！
[1] Gupta RK, et al., (2020). Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV, DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2.
[2] Zerbato J, et al., (2020). A cure for HIV: how would we know?. Lancet HIV, DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30075-8.
[3] The Lancet HIV: Study suggests a second patient has been cured of HIV. Retrieved Mar 11, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/tl-tlh030920.php
[4] After 30 Months, 'London Patient' Still in HIV Remission. Retrieved Mar 11, 2020, from https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/croi/85346
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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